度洛西汀在骨科手術多模式鎮(zhèn)痛的研究進展

陳嚴城，符培亮

(中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院關節(jié)外科，上海 200003)

術后疼痛是骨科手術術后常見并發(fā)癥。據(jù)報道，有80%左右的手術患者會出現(xiàn)急性術后疼痛，其中30%的患者會出現(xiàn)劇烈疼痛。目前術后疼痛仍然存在治療不充分的情況，而急性疼痛長時間控制不佳會進展為慢性疼痛[1]。術后疼痛管理失效會影響患者術后康復的進程和增加患者的痛苦感，導致住院時間延長，增加患者的醫(yī)療費用。骨科手術作為外科手術中的重要組成部分，術后疼痛多與骨及軟組織損傷、止血帶釋放后的缺血再灌注損傷有關[2]。阿片類藥物是最常見的控制術后疼痛的藥物，但隨著使用的增多，它的副作用也越來越明顯，這導致臨床醫(yī)師們不斷的探索新的鎮(zhèn)痛模式或使用新的鎮(zhèn)痛藥物來減少圍手術期阿片類藥物的使用[3]。尤其是近年來加速康復外科理念提出的多模式鎮(zhèn)痛方法，不斷出現(xiàn)新的鎮(zhèn)痛組合方案，通過對患者的疼痛進行評估，根據(jù)評估結果采取相應的鎮(zhèn)痛模式，達到預防疼痛或緩解疼痛的目的[4]。近年來，有報道稱度洛西汀可用于手術患者的多模式鎮(zhèn)痛方案中[5-6]，在多項研究中探索了度洛西汀對不同手術類型術后疼痛的影響[5，7-10]。本文將就度洛西汀的作用機制、圍手術期用藥方案、安全性和有效性等方面介紹度洛西汀在骨科手術中應用的最新進展，一些具有代表性的研究見表1。

表1 度洛西汀在骨科手術中應用的相關研究概況

1 作用機制

度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，能夠提高這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性，從而影響中樞性疼痛通路[21]。同時，它還作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[22]。在具體的作用靶點上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要作用于α2A腎上腺素能受體和μ、δ阿片受體，外周神經(jīng)系統(tǒng)中主要作用于外周神經(jīng)末梢、β腎上腺素能受體和δ阿片受體[22-23]。而阿片類藥物也通過作用于μ、δ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，可以預料度洛西汀的使用將減少術后阿片類藥物的使用量。此外，根據(jù)各種動物模型的實驗研究，度洛西汀對位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是無髓鞘c型神經(jīng)纖維的電壓門控鈉通道(亞型Nav1.7和Nav1.4)起作用[24-26]。在一些動物試驗中，研究者們發(fā)現(xiàn)了度洛西汀可能存在一定的抗炎作用[23，27-28]。在Bayram等[29]進行的化學結構分析研究中，發(fā)現(xiàn)度洛西汀和非甾體類消炎藥具有相似的萘基結構，這從側面說明度洛西汀有可能具有一定的抗炎作用。這也說明度洛西汀和非甾體類消炎藥同時使用可能會增強抗炎作用。

2 給藥方案

度洛西汀在治療抑郁癥以及纖維肌痛等慢性疼痛時一般為長期服藥，服藥時間超過2周。尤其是抑郁癥患者，服藥時間常常超過8周才會起效。在骨科圍手術期應用中，包括了短期用藥(常為1周內(nèi))和長期用藥方案(常為2～8周)，均為口服用藥，劑量主要為30 mg和60 mg。少數(shù)研究采用了短期治療方案，均為術前口服聯(lián)合術后口服。在Bedin等[12]和Altiparmak等[30]的試驗方案中，術前1 h和術后24 h內(nèi)均口服了60 mg。而在王爽等[31]的研究中，除了術前2 h口服30 mg外，術后連續(xù)口服了1周(每日60 mg)。除了術前即刻口服外，Su等[13]安排患者從術前2 d開始到術后第2天均每天服用60 mg。相較于短期方案，大多數(shù)研究傾向于使用長期用藥方案[14-17，32]，術后使用時間主要有2周、6周和8周，其中部分研究術前未使用藥物，僅個別研究在術后用藥上采用了逐步減量到停藥的做法。在Rienstra等[18]的研究中，僅在術前連續(xù)使用了7周的度洛西汀，在術后并未使用。目前度洛西汀的用藥方案和使用劑量參差不齊，多采用術前加上術后聯(lián)合用藥，需要進一步優(yōu)化用藥方案。

3 有效性

在Zorrilla-vaca等[5]的meta分析中，發(fā)現(xiàn)圍手術期使用度洛西汀可以改善疼痛評分，同時減少術后阿片類藥物的使用量。同樣的結論在Branton等[33]進行的meta分析中得到驗證，他們的分析結果表明在骨科手術的多模式鎮(zhèn)痛方案中加入度洛西汀，可以顯著降低術后阿片類藥物的消耗量而不增加疼痛，且無明顯不良反應。在既往研究中，有5項研究表明在骨科手術圍手術期中加入度洛西汀能減少術后24 h內(nèi)約1.1分的疼痛評分(疼痛評分為0～10分)，而有7項研究結果顯示在骨科手術圍手術期中加入度洛西汀能減少術后24 h內(nèi)約7.4 mg嗎啡當量的阿片類藥物消耗量。在YaDeau等[11]和Bedin等[12]的研究結果中，脊柱手術和全膝關節(jié)置換術圍手術期使用度洛西汀對減少阿片類藥物消耗的影響具有統(tǒng)計學意義，而對于疼痛評分的影響無統(tǒng)計學意義。相反的研究結果出現(xiàn)在Su等[13]將度洛西汀應用在肩袖修補術圍手術期的研究中，不管度洛西汀對于術后疼痛和阿片類藥物消耗的影響是否具有統(tǒng)計學意義，研究結果都表明使用度洛西汀可以減少阿片類藥物的需求，而不會增加術后疼痛評分。在Altiparmak等[30]和王爽等[31]的研究中，脊柱術后和橈骨遠端骨折術后短期使用度洛西汀具有與普瑞巴林和塞來昔布相似的短期鎮(zhèn)痛效果。此外，在Yuan等[15]的研究中，他們發(fā)現(xiàn)度洛西汀可以減輕膝關節(jié)置換術急性的術后即刻疼痛，減少阿片類藥物的消耗，加速術后恢復，而不會增加患者由藥物引起不良反應的風險。在術后使用超過2周的度洛西汀時，多項研究結果表明度洛西汀可以有效降低全膝關節(jié)置換術和全髖關節(jié)置換術等骨科手術的術后疼痛、減少阿片類藥物消耗量和加快術后功能的康復[14，16-17，32]。而對于僅單獨在術前使用度洛西汀來說，Rienstra等[18]對中樞致敏性全膝關節(jié)置換術和全髖關節(jié)置換術患者在術前連續(xù)使用7周度洛西汀，結果表明度洛西汀似乎對晚期膝骨關節(jié)炎致敏患者的疼痛有治療作用，但臨床相關閾值沒有達到，適用性似乎有限，而對于致敏性髖骨關節(jié)炎終末期患者未發(fā)現(xiàn)治療效果。當然，個人的文化、經(jīng)歷以及手術類型和多模式鎮(zhèn)痛方案的差異等因素，均可能會對試驗的結果有一定的影響，但大部分研究還是支持度洛西汀添加到骨科手術多模式鎮(zhèn)痛方案中，會在不增加疼痛的情況下減少阿片類藥物的使用量。

4 安全性

在Branton等[33]一項關于度洛西汀用于減少擇期骨科手術中阿片類藥物使用量的meta分析結果中，在骨科手術中的多模式鎮(zhèn)痛方案中添加度洛西汀沒有明顯的副作用。度洛西汀常見的藥物副作用包括惡心嘔吐、頭暈、頭疼、嗜睡、出汗、食欲下降、乏力、口干、便秘等，大多數(shù)研究結果表明在骨科手術中應用度洛西汀沒有增加這些副作用的風險[14，16-17，30-31]，而在Govil等[19]研究中腰椎椎管狹窄術后7d度洛西汀組口干舌燥和惡心嘔吐的發(fā)生率明顯提高。有一項研究報告了與安慰劑相比，度洛西汀組嗜睡的發(fā)生率更高，這種差異具有統(tǒng)計學意義[15]。有意思的是，在另一項研究中，度洛西汀組報告了更高的失眠發(fā)生率[34]。有三項研究的結果顯示，度洛西汀組惡心和嘔吐的發(fā)生率顯著降低[11，15，20]。而在Su等[13]的研究中，出現(xiàn)了相反的結果，他們在肩袖修補術的術前2 d到術后2 d連續(xù)使用度洛西汀，相較于安慰劑組出現(xiàn)了更多的惡心嘔吐。在一項關于術前使用5-羥色胺能抗抑郁藥對手術患者出血影響的meta分析中，結果顯示術前5-羥色胺能抗抑郁藥的使用與需要輸血的出血風險增加有關，而且主要出現(xiàn)在長期使用度洛西汀或未提及治療時間的實驗中[35]。Koh等[17]的研究結果表明，度洛西汀對全膝關節(jié)置換術后引流量無明顯影響。同樣，在Yuan等[15]的研究中，度洛西汀組未觀察到出血的風險。大部分研究沒有報告出血作為副作用或者不良事件，而且沒有足夠的證據(jù)說明圍手術期短期使用度洛西汀會增加出血的風險。總的來說，在骨科手術圍手術期使用度洛西汀的安全是有保障的，不會顯著增加度洛西汀帶來的不良反應，可能與使用時間不長有關，但需要更多的研究來關注這些副作用，如惡心嘔吐和出血風險等。

5 總結和展望

度洛西汀通過多種機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。從大多數(shù)研究的結果來看，在骨科手術的多模式鎮(zhèn)痛方案中添加度洛西汀至少不會增加患者術后的疼痛，也沒有增加度洛西汀帶來的藥物不良反應，而且會顯著減少阿片類藥物的使用量，尤其適用于合并術前焦慮、抑郁狀態(tài)的患者。但是需要進一步的研究來確定適當?shù)挠盟幏桨高_到最佳的臨床效果，還要根據(jù)患者的合并癥及使用藥物的情況來制定個性化的度洛西汀使用方案。