基于專利引文網絡的醫用納米機器人技術前沿識別研究

張婷，陳娟，楊瀟逸，歐陽昭連

中國醫學科學院/北京協和醫學院 醫學信息研究所，北京 100020

引言

1959年，諾貝爾物理學獎得主理查德·費曼首次提出“納米機器人”的概念，其認為人類未來有可能建造一種分子大小的微型機器，在非常小的空間里構建物質。1974年，日本科學家谷口紀男（Norio Taniguchi）在一篇題為《論納米技術的基本概念》（On the Basic Concept of Nanotechnology）的科技論文中首次提出了“納米技術”，隨后派生出納米生物學，并衍生出納米機器人[1]。納米機器人是一種借助最先進的芯片和納米技術，在原子水平上精確地建造和操縱物體的機器人。它是根據分子水平的生物學原理為設計原型，在納米尺度上應用生物學原理，研制可編程的分子機器人，是納米機械裝置和生物系統有機結合的產物[2-3]。納米機器人涉及分子仿生學和電子控制技術，是高度集成的系統，要求具備驅動單元、控制單元、傳感單元，同時針對不同功能需要具備對應的工作單元。

在醫療領域，納米機器人具有廣闊的應用前景，包括手術、診斷及醫學成像等[4-6]。納米機器人用于藥物靶向輸送可以實現藥物精準治療，另外，也有少量研究將其用于其他物質輸送，如將DNA適配體輸送到病變部位實現癌癥精準治療，將活細胞輸送到目標部位實現組織修復再生[7]。使用納米機器人進行手術可以減少侵入性，從而減輕患者不適的癥狀及縮短術后恢復時間[8]。可商用化的醫用微型機器人僅以膠囊機器人為代表，主要運用于胃鏡檢查等領域，使用領域相對局限，未來還有很大的發展空間。

專利是技術信息最有效的載體，專利文獻包含了豐富的技術信息，是技術創新的重要方式和必要資源，在不同層面上反映技術創新活動的水平[9-10]。通過對全球醫用納米機器人領域的專利分析，可以宏觀把握技術創新態勢，明確技術創新的方向，為我國醫用納米機器人研究提供信息服務支持，同時從情報學角度為技術開發提供新的研究視角。

1 數據來源與方法

數據來源于德溫特專利索引（Derwent Innovations Index，DII）數據庫，數據采集時間為2022年1月18日。DII是由科睿唯安開發的世界上最大的專利文獻數據庫之一，可提供豐富的專利信息及專利引文信息，為本研究提供全面可靠的數據來源[11]。DII數據庫中的1條專利記錄代表1個專利家族，即1組同族專利。同族專利是指具有共同優先權在不同國家或國際專利組織多次申請、多次公布或批準的內容相同或基本相同的1組專利文獻，1組專利即代表1個技術。開展技術分析時，通常基于合并同族后的專利數量[12-13]。本研究采用合并同族后的專利數量進行技術開發態勢分析。采用主題檢索的方式，以“醫用納米機器人”為主題詞進行檢索，共得到專利213組。將專利數據導入到Derwent Data Analyzer（Clarivate Derwent，美國）中進行數據清洗、計量分析及構建專利引文共現矩陣，將共現矩陣導入Ucinet 6（Netdraw）軟件構建并繪制專利引文網絡?；趯＠木W絡，對網絡中的專利標題及摘要進行文本聚類，采用VOSViewer軟件可視化，以識別醫用納米機器人領域的技術前沿。

專利間的引用關系可以突出技術的科學基礎，表明技術間的繼承和積累關系。根據引文關系建立的專利引文網絡可以描述特定領域的技術發展脈絡[14]。為探索醫用納米機器人領域的最新技術前沿，本研究選擇醫用納米機器人領域2016—2021年申請的專利作為研究對象，提取專利引文信息，選取高被引專利構建共現矩陣，通過Ucinet軟件構建基于共現矩陣的專利引文網絡，采用Netdraw軟件將專利引文網絡進行可視化。

文本聚類是一種重要文本挖掘方法，采用無監督學習方法，將若干文本進行相似度比較，最后將相似度高的歸為一類[15]。同類的文檔相似度較大，不同類的文檔相似度較小。組內相似性越大，組間差距越大，說明聚類效果越好。文本聚類已被廣泛用于識別許多領域的研究前沿，以及評估新的技術機會。本研究對專利引文網絡中的專利標題和摘要進行共詞分析，選取高頻詞進行文本聚類，以反映基于高頻詞聚類的技術前沿，采用VOSViewer軟件進行可視化。

2 專利申請趨勢

醫用納米機器人領域共有專利申請213組，專利申請年度分布如圖1所示。根據技術生命周期理論[16]，該領域可以分為3個發展階段：萌芽期（1999—2006年）、發展期（2007—2015年）和快速發展期（2016—2021年）。醫用納米機器人領域最早的專利申請開始于1999年，萌芽期發展較為緩慢，專利申請數量（14組）不及該領域專利申請總量的1/10（6.57%），每年的專利申請數量都在5組以下。發展期發展相對平穩，專利申請數量達到78組，每年的專利申請數量在10組上下波動?？焖侔l展期專利申請活躍，增速明顯，2016—2019年復合增長率為65.54%，2019年專利申請數量躍升至49組，達到頂峰；2016—2021年的專利申請數量有152組，超過該領域專利申請總量的70%。醫用納米機器人領域近幾年專利申請活躍，技術發展迅速。

圖1 醫用納米機器人領域專利申請趨勢

專利布局圍繞多個技術點展開，主要聚焦于藥物靶向和緩控釋技術、圖像診斷、溶栓治療等。藥物靶向輸送和緩控釋放技術是目前的研究熱 點（ 如 KR101458938B1、KR1020130125054A、CN105854173A），專利布局涉及外場驅動和藥物靶向控釋2個技術點，借助于外部磁場選擇性地釋放藥物。消化系統檢查的微型機器人相關專利布局較多，結合檢查和診斷，包括內窺鏡、膠囊型機器人等（如CN101073489A、WO2016095131A1）。血管內治療的微型機器人專利相關技術用于去除堵塞血管的血栓、凝塊和閉塞物（如US9136051、CN107595385A）。除了消化系統、血管內治療領域，在牙科（WO2020191879A1）、眼科（WO2009140688A3）、腦部疾病（US8862205）等也有相應布局。

3 專利引文網絡

2016—2021年的專利申請數量有152組，共引用專利1071件。選取前0.5%的被引專利作為高被引專利，共有19件，被引頻次＞2次。以19件高被引專利構建共現矩陣，形成醫用納米機器人領域的專利引文網絡（圖2），網絡中包含2個子網絡。從圖2可以看出，有3件專利未在任何1個子網絡中，分別是CN110270978（標題：一種多物理能場耦合作用下微納機器人操控平臺系統）、CN110861111（標題：一種磁場與電場耦合作用的微納機器人操控平臺）、US20130241344（標題：Fuel-free nanowire motors無燃料納米電機），3件專利涉及納米機器人的操控平臺及納米電機，分別是關于納米機器人控制單元和驅動單元的相關技術。最終形成的醫用納米機器人領域專利引文網絡為包含16件專利的2個子網絡。

圖2 醫用納米機器人領域的專利引文網絡

4 技術前沿

對醫用納米機器人領域專利引文網絡中每個子網絡的專利標題及摘要進行文本聚類，采用VOSviewer軟件實現可視化，解讀后得到該領域的技術前沿。醫用納米機器人領域共有5個技術前沿，子網絡1中包含5件專利（表1），識別出2個技術前沿（圖3），分別為三維電磁驅動技術、磁感應式藥物遞送系統；子網絡2中包含11件專利（表2），識別出3個技術前沿（圖4），分別為納米藥物載體、磁性納米粒子、納米機器人制備技術。

表1 醫用納米機器人領域專利引文網絡子網絡1中的專利信息

圖3 醫用納米機器人領域子網絡1中識別出的技術前沿

圖4 醫用納米機器人領域子網絡2中識別出的技術前沿

表2 醫用納米機器人領域專利引文網絡子網絡2中的專利信息

4.1 三維電磁驅動技術

納米機器人的驅動機理主要分為化學驅動與外場驅動。三維電磁驅動是一種外場驅動方式，利用磁場的驅動方式來實現納米機器人的導航運動。電磁驅動系統正從一維、二維驅動向三維電磁驅動發展。三維電磁驅動可以實現微機器人多自由度主動驅動，并兼容多種磁驅動方式，同時擁有相對較大運動空間[17]。此外，三維電磁驅動還改善了傳統磁場磁感應強度和磁場梯度不足，以及磁場控制區域均勻度不高等問題[18]。磁性納米機器人的低強度、低頻率磁場能夠穿透生物組織并且不會被生物所吸收，使得其安全性得到很大的保障[19]。

4.2 磁感應式藥物遞送系統

磁感應式藥物遞送系統是基于磁性納米顆粒的磁性藥物遞送系統，由于其具有良好的生物相容性和優異的多功能負載能力，受到越來越多的關注[20]。磁感應式藥物遞送系統將靶向配體、藥物負載和磁性納米顆粒組裝結合，可以提供復雜的磁性遞送系統，使得靶向功效提高、毒性降低。由于對外部磁場的敏感響應，磁性納米顆粒及其組件已被開發為新型智能傳遞系統，因其體積小，且能以微創方式進入難以到達的病變部位，在靶向治療領域扮演越來越重要的角色。

4.3 納米藥物載體

納米藥物載體通過將藥物包封存于納米微粒中，通過納米微粒來調節藥物釋放的速度，并能增加生物膜的穿透性、改變藥物在人體內的分布、提高生物利用率等。納米機器人作為藥物載體，可以在體內實現長循環，自發或引導下到達病灶區，精準識別細胞或病原體上的疾病特異性標志物，針對不同的病理環境釋放對應的報告分子與藥物。納米靶向藥物是以納米顆粒作為藥物載體，通過改變藥物在體內的分布和藥物動力學特性，確保藥物對腫瘤等病變部位的靶向性，大大提高了藥物對病變部位治療的準確性，在有效治療的同時，很大程度上減輕了患者的痛苦[21]。

4.4 磁性納米粒子

磁性納米粒子是近年來發展迅速且極具應用價值的新型材料，在生物醫藥領域得到越來越廣泛的應用[22-24]。納米技術推動了癌癥治療納米機器人的發展，在外加磁場作用下，通過磁性納米粒子的磁性導向性，使納米機器人準確作用于腫瘤病變部位，增強對病變組織的靶向性，降低對正常組織細胞的傷害[25]。藥物靶向將藥物遞送到特定位點，可消除藥物的不良反應，并降低用藥劑量。磁性納米粒子與外加磁場和/或可磁化的植入物可將顆粒遞送到靶標區域，在藥物釋放時使顆粒固定在局部位點，因而藥物可在局部釋放，這個過程稱為磁性藥物靶向。

4.5 納米機器人制備技術

目前比較常見的納米機器人的制備方法包括電沉積技術、物理氣相沉積技術、自卷曲技術、可控組裝技術、3D打印技術和生物雜化技術。納米機器人制備技術需要加快創新。在納米機器人技術的應用過程中，最突出的風險是用于制造納米機器人的納米顆粒的安全性問題。在納米機器人制造過程中所使用的一些納米材料可能會存在潛在的毒性，最主要是納米顆粒的不可溶解性。已有研究證明了一些納米顆粒的毒性，結果顯示人體內的納米顆粒可以不受阻礙地進入到人體的健康細胞中，甚至可以通過血液循環系統進入到大腦中，并干擾健康細胞和組織的正常工作[26]。納米顆粒的安全性問題受到科研人員的特別關注。

5 討論與總結

專利是技術創新的重要方式和必要資源，是衡量一個國家/地區科技創新能力的重要指標。本研究基于DII數據庫對醫用納米機器人領域的專利分析發現，醫用納米機器人領域近幾年專利申請數量增長迅速，技術創新持續活躍。通過對技術前沿分析可以看出，醫用納米機器人領域目前最受關注的是如何解決藥物靶向遞送問題，3個技術前沿都與藥物靶向遞送相關，磁感應式藥物遞送系統、納米藥物載體、磁性納米粒子都是為了將藥物靶向遞送到靶標區域，從而提高療效、降低不良反應作用。三維電磁驅動技術納米機器人可以提高安全性，納米機器人制備材料的毒性問題同樣備受關注。

隨著科學技術的不斷發展，人們對醫療健康的關注度越來越高，迫切期待精準高效的醫療手段，醫用納米機器人在精準醫療方面有巨大的發展潛力。具有體積小、靶向精準、損傷低、可控等諸多優點的納米機器人被譽為未來對抗人體疾病最理想的武器之一，在生物醫學等領域具有廣闊的應用前景[27]。隨著未來納米機器人技術的發展，將加快制備技術創新，發展低成本、大批量、多結構設計的納米機器人；進一步提高制備材料的安全性、可降解性；解決納米顆粒的不可溶解性問題，開發理想的生物學材料（如液態金屬鎵、鎳）；豐富實時控制技術類型，實現納米機器人在人體內進行可控自主運動；發展納米機器人的集群運動；深度研發癌癥靶向治療的納米機器人，加速癌癥靶向治療領域的發展。