基于Logistic回歸分析構建惡性肺結節CT人工智能技術和腫瘤標志物的預測模型

范光明

貴州中醫藥大學第二附屬醫院 放射科，貴州 貴陽 550000

引言

肺癌是發病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，其發病率在我國男性常見癌種中居首位，在女性癌種中排名僅次于乳腺癌，嚴重威脅患者生命安全[1]。目前早期診斷與治療仍是降低死亡率、促進病情良好轉歸的重要手段。多層螺旋CT掃描是篩查肺癌的首選影像學手段，已被國際眾多權威醫學機構推薦使用，但由于單例患者常有高達幾百張CT圖像，導致醫師工作量巨大，且因檢出的肺結節可能是良性結節、惡性肺結節CT征象表現存在差異、放射科醫師經驗與年資不同等，造成診斷結果易受人為主觀性影響，出現漏診、誤診等，影響后續的診療[2-3]。隨著電子信息技術和人工智能技術的迅猛發展，將計算機自動檢測和輔助診斷與CT掃描數據相結合的CT人工智能技術應用于肺結節的定性診斷，逐漸成為臨床研究熱點。從理論上講，其能自動分析肺結節特征和數據，減輕放射科醫師工作負擔，提高診斷效能，優勢明顯，但對肺結節診斷準確性尚有待驗證[4]。腫瘤標志物是現階段篩查肺癌的常用策略，但根據既往報道，其具有一定假陰性率和假陽性率，因此需與其他診斷手段聯合應用[5-6]。基于此，本研究旨在探討CT人工智能技術的診斷價值及其與腫瘤標志物聯合鑒別診斷惡性肺結節有效性，以期為臨床診斷提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月我院收治的453例肺結節患者，其中男240例、女213例，年齡33～71歲，平均（50.20±8.55）歲。根據病理學結果分為良性組（n=317）和惡性組（n=136），其中良性組包括錯構瘤119例、隱球菌72例、肺部不典型腺瘤樣增生126例，惡性組包括肺原位腺癌38例、浸潤性腺癌59例、非浸潤性腺癌39例。本研究獲醫院倫理委員會審核通過[院科倫審：（2018）倫審第（1036）號]，患者自愿簽署知情同意書。

納入標準：① 經影像學檢查證實為肺結節患者；② 單發結節；③ 可耐受病理檢查，并獲得病理結果。排除標準：① 正在備孕、妊娠期、哺乳期患者；② 伴有血液系統疾病者；③ 肺結核患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集患者年齡、性別、體質量指數、吸煙史、慢性肺部疾病史、既往肺部外惡性腫瘤史、家族惡性腫瘤史等臨床資料。

1.2.2 腫瘤標志物檢測

于受試者就診時采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，以15 cm半徑3000 r/min離心10 min，采用電化學發光法檢測血清胃泌素釋放肽前體（Gastrin-Releasing Peptide，Pro-GRP）、神經元特異性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）、細胞角蛋白片段19（Cytokeratin Fragment 19，CYFRA21-1）、鱗狀細胞癌抗原（Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCC）水平，試劑盒購于大連寶生物科技有限公司。

1.2.3 CT檢測與圖像分析

采用西門子64排128層CT層螺旋CT，患者取仰臥位，頭先進，掃描胸壁、腋窩及肺尖至肺底的全部區域，重建層厚5 mm，層厚1.625 mm，間隔0.3～0.5 mm，高分辨率算法，在冠狀面、矢狀面、斜面多角度顯示肺結節形態、位置、結節直徑、邊緣形態、內部結構，由臨床醫師對肺結節的以上征象進行統計評估。并將受檢者上述CT影像資料導入智能診療系統[零氪科技（北京）有限公司]，該人工智能系統是將系統中儲備的2000多個肺結節掃描數據作為訓練集，并通過對病理結果反復訓練與學習，得到一個最優訓練模型，運用該模型對新采集的肺結節CT數據進行驗證，自動提供肺結節的惡性概率，并記錄其提供的肺結節的惡性概率。

1.3 統計學分析

數據采用SPSS 24.0軟件分析，計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以±s表示，行t檢驗，采用受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）分析各CT征象及惡性概率單獨判斷肺結節性質價值，采用多因素Logistic回歸方程分析惡性肺結節相關影響因素，采用R語言繪制惡性結節的列線圖預測模型，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

惡性組與良性組年齡、性別、體質量指數、慢性肺部疾病史、家族惡性腫瘤史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；惡性組吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史患者多于良性組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料對比[±s，n（%）]

表1 兩組臨床資料對比[±s，n（%）]

資料 惡性組（n=136）良性組（n=317） t/χ2值 P值年齡/歲 51.03±14.29 49.84±12.56 0.886 0.376性別 0.366 0.545女61（44.85） 152（47.95）男75（55.15） 165（52.05）體質量指數/（kg/m2） 24.15±0.74 24.02±0.96 1.409 0.159吸煙史 7.736 0.005無88（64.71） 245（77.29）有48（35.29） 72（22.71）慢性肺部疾病史 2.080 0.354哮喘 4（2.94） 5（1.58）慢性阻塞性肺疾病 8（5.88） 25（7.89）慢性支氣管炎 5（3.68） 7（2.21）既往肺部外惡性腫瘤史 4.225 0.040無130（95.59） 314（99.05）有6（4.41） 3（0.95）家族惡性腫瘤史 0.636 0.425無131（96.32） 311（98.11）有5（3.68） 6（1.89）

2.2 兩組CT結節征象及人工智能參數比較

惡性組結節直徑、惡性概率顯著高于良性組（P＜0.05）；惡性組毛刺征、位于上葉、病灶形態不規則、空泡征表現顯著多于良性組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CT結節征象及人工智能參數比較[±s，n（%）]

表2 兩組CT結節征象及人工智能參數比較[±s，n（%）]

參數 惡性組（n=136）良性組（n=317） t/χ2值 P值結節類型 0.645 0.724實性結節 30（22.06） 63（19.87）亞實性結節 64（47.06） 162（51.10）磨玻璃結節 42（30.88） 92（29.02）結節直徑/mm 14.87±4.22 9.86±3.04 14.225 ＜0.001毛刺征 21.614＜0.001無55（40.44） 203（64.04）有81（59.56） 114（35.96）位于上葉 10.528 0.001否69（50.74） 212（66.88）是67（49.26） 105（33.12）病灶形態 148.191＜0.001規則 26（19.12） 253（79.81）不規則 110（80.88） 64（20.19）空泡征 82.462＜0.001無31（22.79） 219（69.09）有 105（77.21） 98（30.91）惡性概率/% 90.05±5.23 11.23±3.86 178.161＜0.001

2.3 CT征象與惡性概率診斷惡性肺結節價值

繪制臨床醫師評估的各CT征象及由CT人工智能系統自動獲取的惡性概率診斷惡性肺結節的ROC曲線，結果顯示，惡性概率的AUC最大，敏感度、特異性也最高，見表3。

表3 CT征象與惡性概率診斷惡性肺結節價值的ROC分析結果

2.4 2組血清腫瘤標志物比較

惡性組Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC均顯著高于良性組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清腫瘤標志物比較（±s）

表4 兩組血清腫瘤標志物比較（±s）

注：Pro-GRP：血清胃泌素釋放肽前體；NSE：神經元特異性烯醇化酶；CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：細胞角蛋白片段19；SCC：鱗狀細胞癌抗原。

指標 惡性組（n=136）良性組（n=317） t值 P值Pro-GRP/（pg/mL） 79.64±20.01 30.99±8.74 36.045 ＜0.001 NSE/（ng/mL） 34.52±11.71 14.38±4.52 26.406 ＜0.001 CEA/（ng/mL） 7.94±2.55 2.24±0.46 38.421 ＜0.001 CYFRA21-1/（ng/mL） 4.87±1.29 1.90±0.53 34.756 ＜0.001 SCC/（μg/L） 5.82±1.63 1.45±0.37 45.158 ＜0.001

2.5 惡性結節的多因素分析

以惡性結節作為結局因變量（良性=0，惡性=1），以吸煙史（非吸煙=0，煙=1）、既往肺部外惡性腫瘤史（無=0，有=1）及惡性概率、Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC（均按實際值賦值）作為自變量，進行多因素分析，結果顯示，吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史、惡性概率、Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC均是惡性結節的相關危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 惡性結節的多因素Logistic回歸方程分析

2.6 可視化預測模型構建

基于多因素Logistic回歸分析結果獲得的吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史、惡性概率、Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC相關影響因素，繪制惡性肺結節的可視化列線圖預測模型，由于吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史對模型結果貢獻小（β=0.784、1.038），故將其排除，最終繪制的列線圖如圖1所示，該列線圖預測風險能力指數（Concordance Index，C-index）指數為0.984（95%CI：0.715～0.992），說明本研究列線圖模型具有較好的預測能力。

圖1 惡性肺結節的可視化預測模型

2.7 模型驗證

Bootstrap內部驗證顯示，列線圖模型的校準度為0.903，校正曲線與理想曲線擬合良好，模型與實際觀測結果有較好的一致性，見圖2；繪制ROC曲線顯示，該列線圖模型的AUC為0.925，敏感度為85.29%，特異性為83.91%，見圖3。

圖2 可視化預測模型的驗證

圖3 預測模型的ROC曲線評價

3 討論

良性肺結節與惡性肺結節的治療和隨訪管理方案不同，所以準確對其定性意義重大。Oudkerk等[7]研究指出，吸煙、既往肺部外惡性腫瘤史是肺癌的相關危險因素，可作為篩查肺癌高危人群特征，本研究結果與之一致。同時本研究還發現，惡性組結節直徑、毛刺征、位于上葉、病灶形態不規則、空泡征及惡性概率均高于良性組，與惡性肺結節顯著相關，提示以上表現可能有助于區分肺結節的性質。

結節直徑、毛刺征、位于上葉、病灶形態不規則、空泡征均屬于肺結節CT表現的局部特征[8]，其鑒別肺結節良惡性價值既已有大量研究，如Gong等[9]研究表明，良性結節直徑、毛刺征、病灶形態不規則、空泡征均與惡性結節存在顯著差異，與本研究結果一致，證實以上特征可作為肺結節定性的參考。結節直徑可反映其生長速度、潛力，結節直徑越大則惡性概率越高。病灶形態不規則是惡性腫瘤細胞生長速度不一、局部纖維化、肺泡塌陷、肺泡內滲出物機化導致的[10-11]。但Kim等[12]研究指出，毛刺征、空泡征在良性和惡性肺結節中發生率相似，在肺結節定性中未呈現出優勢，本研究結論與之不同。考慮原因可能是受檢者肺結節表現異質性造成的，毛刺征可見于惡性腫瘤收縮牽拉周圍的小葉，還可見于炎癥反應、結締組織增生等；空泡征可見于未被腫瘤組織充填的含氣肺組織、腫瘤壞死后的含氣腔和破壞的肺泡腔等，還可見于擴張的小支氣管等，不同研究所納入的患者數量不同，也會影響數據統計結果，所以僅依賴肺結節局部特征表現診斷價值有限。

傳統計算機輔助診斷系統是依據結節的局部特征，如位置、形態、內部特征等，從統計學角度對結節性質進行分析[13]。而本研究中CT人工智能系統與之不同，其無須從圖像中進行任何特征的提取，直接以深度學習法對肺結節性質進行分析，這也是本研究另外進行結節局部特征分析的重要原因。Zhao等[14]報道指出，以深度學習法對肺結節進行定性，在診斷效能方面超越了傳統計算機輔助診斷系統。本研究所采用的CT人工智能系統，將系統中儲備的2000多個肺結節掃描數據作為訓練集，并通過對病理結果反復訓練與學習，得到一個最優訓練模型，運用該模型對新采集的肺結節CT數據進行驗證，自動提供肺結節的惡性概率，協助放射科醫師做出診斷決策。本研究惡性組平均惡性概率達90.05%，良性組平均惡性概率僅11.23%，對臨床指示意義明確，呈現出優異的評估價值。本研究ROC分析結果顯示，各單獨指標評估惡性肺結節價值：惡性概率的AUC大于結節直徑、毛刺征、位于上葉、病灶形態不規則、空泡征，提示與臨床醫師評估各CT征象比較，CT人工智能技術判斷惡性肺結節價值較高，證實了CT人工智能技術具有應用優勢。但值得注意的是，單獨CT人工智能技術獲取的惡性概率診斷惡性肺結節的AUC為0.850，雖呈現出一定診斷價值，但仍有較大提升空間，所以應考慮聯合腫瘤標志物使用。

Pro-GRP、NSE在小細胞肺癌中水平明顯升高，被認為是鑒別小細胞肺癌的首選指標，并能用于治療反應性監測；CEA是廣譜腫瘤標志物，主要用于療效監測、肺癌預后評估等；CYFRA21-1、SCC在肺癌患者中水平高于良性者及健康對照人群，尤其是對肺鱗癌診斷，呈現出較高的敏感度、特異性[15-16]。惡性組Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC高于良性組，與既往報道[17]一致，可作為鑒別肺結節的標志物，提高敏感度，降低臨床漏診率。本研究基于肺結節局部CT特征、人工智能報告的惡性概率及血清腫瘤標志物構建了惡性肺結節的可視化預測模型，統計顯示，該模型C-index指數為0.984，校正曲線與理想曲線擬合良好，AUC為0.925，大于任一單一參數，敏感度為85.29%，特異性為83.91%，提示其預測能力良好。鄭慧等[18]報道，基于CT的毛刺征、空泡征等繪制了肺磨玻璃結節列線圖診斷模型，結果顯示，其C-index指數為0.828，本研究C-index指數與之相比明顯升高，原因為本研究是基于CT人工智能技術參數分析的，這一方法從大樣本量肺結節訓練集中篩選出最優模型，再利用最優模型對所采集肺結節CT數據進行驗證，故診斷更可靠。鐘華等[19]報道亦采用了訓練集和驗證集方法判斷肺結節性質，但其按照8∶2比例，手動將有限的肺結節劃分為訓練集（271個）和驗證集（67個），所得模型的AUC為0.850，低于本研究模型的AUC，原因與其訓練集數量較少未篩選出最優模型有關，再次證明本研究CT人工智能技術聯合腫瘤標志物應用價值較高。臨床上只要獲取了受檢者以上特征，才可能在列線圖模型中快速、直接得到患者惡性肺結節，同時避免人為主觀因素影響，減小對臨床醫師經驗的依賴度，并能保證鑒別結果具有可靠性，呈現出較高的臨床實際應用意義。雖然本研究所檢測的血清腫瘤標志物較多，但通過一次采血即可獲得全部結果，不影響時效性，所以具有臨床可行性。但值得注意的是，聯合檢測多個血清學指標，可能會增加患者經濟負擔，這也是本研究存在的不足，后續有待研發特異性、敏感度更高的標志物，對本研究進行改進。

4 結論

基于CT人工智能技術和Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC構建的惡性肺結節可視化預測模型，能準確、便捷鑒別肺結節的性質，可為臨床診療提供一定的參考依據。