推拿調控中腦邊緣鎮痛環路干預膝關節骨性關節炎疼痛機制研究*

王玉霞，周運峰，許輝，3，周航，謝雨辰，雷洋

1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450003；2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；3.河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450003；4.河南中醫藥大學第二附屬醫院，河南省中醫院，河南 鄭州 450002

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)作為一種慢性的退行性關節疾病，疼痛是其最主要的臨床癥狀。KOA疼痛所導致的關節活動障礙，使得KOA成為功能性致殘的主要疾患之一[1-5]。隨著人口老齡化加劇，肥胖人數增多，KOA發病率逐年升高，≥60歲人群的患病風險是<45歲人群的5.37倍[6]，我國癥狀性KOA患病率為8.1%[7]。因此，有效緩解KOA疼痛己經成為亟待解決的重大社會問題。KOA疼痛屬于“痹證”典型臨床表現，如《景岳全書》記載：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也。”KOA疼痛病機可以歸納為：①臟腑氣血失和，導致筋骨失去濡養，因虛所致，不榮作痛；②風寒濕邪侵襲人體，留滯經脈、肌肉、骨骼，導致氣血瘀滯，痰濕夾雜，因實所致，不通作痛。目前，鎮痛藥物及手術并不能完全消除KOA疼痛。推拿作為中醫學非藥物療法的典型代表，干預KOA疼痛療效確切[8-14]，作為基礎療法被KOA診療指南推薦[15-19]。推拿治病機制除與局部生物力學有關外，關鍵還在于調控大腦[20-27]。

中腦邊緣鎮痛環路(mesolimbic loop of analgesia，MLA)是中樞內源性鎮痛系統組成部分，在鎮痛作用的強化和維持方面具有重要作用，是調節KOA疼痛的重要神經環路，同時該環路p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信號通路在其中具有關鍵作用。推拿調控MLA干預KOA疼痛機制的進一步明確，有利于進一步深化推拿干預KOA疼痛大腦機制研究，促進推拿干預KOA臨床應用。

1 中醫學對大腦與KOA疼痛之間的認識

《素問·至真要大論》記載：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”唐代王冰對此注解為“心寂則痛微，心躁則痛甚，百端之起，皆自心生，痛癢瘡瘍，生于心也”。這表明心和疼痛的產生關系密切。李時珍《本草綱目》記載：“腦為元神之府?！蹦X主元神，主志意，在腦的調控下，發揮心的“任物”功能，接受和處理外界事物，故腦、心之間相互聯系[28]。張錫純《醫學衷中參西錄》記載：“腦中為元神，心中為識神?！笨梢钥闯?，在疼痛的產生過程中，腦、心之間相互影響。KOA疼痛作為常見的慢性疼痛，其產生機制與大腦密切相關，這具有一定的科學依據，因為KOA疼痛會導致中樞各級痛覺投射神經元均處于高敏狀態。

2 大腦疼痛調控環路異常是KOA疼痛的重要病理機制之一

KOA疼痛主要由外周感受性疼痛和中樞敏化性疼痛所構成[29]。外周水平痛覺感受來自膝關節局部組織，而中樞水平痛覺感受則來自中樞(脊髓和腦)[17]。外周感受性疼痛的產生主要是由于局部炎癥釋放，引起有髓鞘Aβ、無髓鞘C纖維、以及Aδ纖維受到刺激所產生[30]。這些刺激被轉化為疼痛感受信號后，會傳入到脊髓后角的淺層，從而受到脊髓水平調控；同時，部分疼痛信號會沿著脊髓上傳，受到疼痛相關腦區的整合加工，這就是KOA患者多個疼痛維度綜合感受形成的過程。

膝關節疼痛感受信號持續傳入會導致中樞各級痛覺投射神經元均處于高敏狀態，痛覺信號在上傳過程中不斷被放大，導致痛覺感受不斷加強，形成中樞敏化性疼痛，加劇KOA疼痛，并誘發大腦疼痛調控環路的結構和功能重塑。研究證實，長期炎性傷害性刺激和腦中樞疼痛調控環路異常可誘發KOA患者產生中樞敏化性疼痛[31-34]。同時，KOA疼痛通過改變不同腦區間信息流動、整合而對大腦結構和功能產生影響[35-41]。Sasaki等[42]的一項隊列研究結果顯示，中樞敏化性疼痛在KOA發病早期就已產生。

3 MLA各腦區對KOA疼痛的調節具有重要作用

MLA是中樞內源性鎮痛系統組成部分，在鎮痛作用的強化和維持方面具有重要作用，由中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)、伏核(accum bensnucleus，ACB)、杏仁核(amygdala，AMY)與韁核(habenula，Hb)組成。MLA內神經膠質細胞p38MAPK信號通路被疼痛信號激活后，可活化神經膠質細胞，誘導產生中樞敏化性疼痛，導致腦中樞疼痛調節異常[43]。

PAG具體作用可以描述為接受來自傷害性感受神經元傳入信息，然后將其投射到丘腦核團，是上行痛覺處理重要區域，同時也向延髓腹內側核和三叉神經脊束核投射，從而作為內源性痛覺下行調制系統一部分，下行抑制痛覺信息[44-46]。PAG激活程度能敏感、客觀地評價KOA患者髕股關節疼痛壓力[47]。ACB是多巴胺獎賞系統調節痛覺重要區域[48]。ACB與認知控制、感覺加工等腦區的功能連接異常，可能是KOA疼痛產生機制之一[49-50]。AMY是產生、識別和調節情緒的重要結構，對情緒感知和情感的編碼及社會突出性、情緒刺激的直接注意和定向反應、情感狀態的產生和自發反應都起著重要作用[51-53]。長期KOA疼痛帶來的不良情緒體驗會導致AMY灰質體積增大[39]。Hb是邊緣前腦和邊緣中腦聯系中繼站，對疼痛、情緒、獎賞等有調節作用[54-58]。

4 推拿干預KOA疼痛大腦機制尚需進一步明確

KOA疼痛屬于“痹證”典型臨床表現，《景岳全書》記載：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也?！敝嗅t學認為，導致KOA疼痛的主要病機是不榮則痛、不通則痛。目前，鎮痛藥物及手術并不能完全消除KOA疼痛，而物理治療具有不良反應少、無痛、費用低等特點。推拿是傳統中醫藥非藥物療法之一，同時也是治療KOA常用物理治療方案，在干預KOA疼痛時具有簡、便、驗、廉等特點。

推拿治病機制除與局部生物力學有關外，關鍵還在于對中樞調控，推拿干預KOA疼痛大腦機制研究仍需現代科學證據支持，以往研究表明，其作用機制雖與調整大腦的生理、病理狀態密切相關，但研究分散，結果未能形成有效合力，隨著神經影像學、分子生物學在疼痛領域的廣泛運用和深入研究，為推拿干預KOA疼痛大腦機制研究提供了可視性的實驗依據，同時也有利于采用不同實驗技術交叉驗證推拿干預KOA疼痛大腦機制研究結果。有研究發現，推拿治療KOA疼痛瞬時效應是鎮痛，而長期累積效應則是對情緒及認知功能調整[59]。

5 推拿調控MLA可干預膝關節骨性關節炎疼痛

MLA在KOA疼痛所導致的中樞敏化性疼痛的產生和維持中發揮重要作用，同時能夠強化和維持鎮痛作用。目前，功能神經影像學相關研究已經證實，大腦內存在和疼痛上行傳導通路及下行傳導通路密切相關區域，這些區域整體構成大腦內疼痛基質腦網絡結構[60]，見圖1。

注：A：疼痛信號從脊髓到大腦傳遞的上行傳導通路；B：為調節疼痛信號傳遞的下行傳導通路(引自Karen D.Davis，et al.Nature Rev Neurology.2017.)，涉及腦區包括：前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)、中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)、杏仁核(amygdala，AMY)等

MLA是中樞內源性鎮痛系統組成部分，在KOA疼痛所導致的中樞敏化性疼痛的產生和維持中發揮重要作用。疼痛會激活MLA神經膠質細胞p38MAPK信號通路，活化神經膠質細胞，誘導產生中樞敏化性疼痛，導致大腦疼痛調節異常[43]。從調控MLA這一重要視角，揭示推拿干預KOA疼痛的創新機制，可為推拿干預KOA疼痛提供現代科學證據支持，推動慢性筋骨病防治研究，為中西醫融合發展做出一定貢獻。

6 結語

KOA疼痛機制復雜，中醫學及現代科學證據均表明，大腦與KOA疼痛的產生及發展關系密切。大腦疼痛調控環路異常是KOA疼痛重要病理機制，MLA是中樞內源性鎮痛系統組成部分，在鎮痛效應的強化和維持方面具有重要作用，MLA各腦區對KOA疼痛的調節均具有重要作用。目前，推拿干預KOA疼痛大腦機制尚需進一步從多系統、多層面深入研究，基于MLA揭示推拿干預KOA疼痛作用機制具有較大潛力。神經功能影像學及動物實驗相關技術的發展為推拿調控MLA干預KOA疼痛的機制研究提供了可靠工具，可明確推拿干預KOA患者或動物模型前后大腦結構和功能的變化，從而揭示MLA在推拿干預KOA疼痛方面的具體作用機制。