鳶尾素與新診斷2型糖尿病的相關性研究

譚安雋，楊晶晶，李天榮

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種遺傳和環境因素共同作用、涉及多個器官系統的內分泌代謝性疾病。隨著發病率的迅速增加，T2DM的防治已經成為世界范圍內的公共衛生問題。缺乏運動的生活方式是發生T2DM及其并發癥的危險因素。同時，運動也是預防和治療T2DM 的基礎和有效途徑。然而，運動對糖脂代謝的有益影響不完全依賴于體質量的下降，還可能是由運動時伴隨骨骼肌收縮分泌的肌肉因子介導的［1］。鳶尾素（irisin）是新近發現的一種肌肉因子，由運動誘導骨骼肌中Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（Fibronectin type Ⅲdomain-containing protein 5，FNDC5）發生水解而產生。在小鼠實驗中發現irisin 可以作用于白色脂肪組織，使其發生棕色變，從而增加能量消耗，降低肥胖小鼠的體質量、血糖和血胰島素水平，減輕胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［2］。一項納入15 項研究1 289例T2DM患者和834名健康對照者的Meta分析顯示，T2DM 患者血irisin 水平明顯下降［3］。但也有研究表明，T2DM 患者血清irisin 水平較對照組升高［4］。對此目前尚無統一結論，推測可能與研究對象的病程等有關。本研究選取新診斷的T2DM患者作為研究對象，探討irisin 與新診斷T2DM 之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年7月—2020年1月云南省第一人民醫院老年醫學科新診斷的40 例T2DM 患者作為T2DM組；同期在我院的性別、年齡相匹配的40例健康體檢者作為對照（NC）組。納入標準：（1）糖尿?。―M）的診斷標準符合1999年世界衛生組織（WHO）DM診斷標準，即有糖尿病癥狀（多尿、多飲及不明原因的體質量下降），并且隨機血糖（一天中任意時間血糖水平）≥11．1 mmol/L；或者空腹血糖（FPG，空腹狀態指至少8 h無熱量攝入）≥7．0 mmol/L；或者口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h 血漿葡萄糖（2 h PG）≥11．1 mmol/L。如果無糖尿病癥狀者，需改日重復測定血糖水平以明確診斷。（2）NC 組為FPG＜6．0 mmol/L，OGTT 2 h PG＜7．8 mmol/L，且不伴有器質性疾病的體檢健康者。排除標準：（1）1 型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病。（2）伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發癥。（3）伴有心腦血管疾病、急慢性感染性疾病、外傷、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病。（4）肝腎功能不全。（5）使用胰島素、口服降糖藥、降壓藥、降脂藥或其他藥物的患者。本研究通過云南省第一人民醫院倫理審查（倫理號：KHLL2022-KY022），所有研究對象均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 記錄研究對象的性別、年齡、現病史、既往史、家族史、用藥情況。測量身高、體質量、腰圍（WC）、臀圍（HC）并計算期體質量指數（BMI）和腰臀比（WHR）身體指標。采用臺式血壓計測量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

1.2.2 代謝指標測定 所有研究對象禁食12 h后，于次日清晨抽取肘靜脈血5 mL。采用Ci16200 全自動生化分析儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FPG、2 h PG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS），并計算穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和穩態模型胰島β 細胞功能（HOMA-β）。

1.2.3 血清炎性因子及irisin 水平檢測 采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測所有研究對象血清炎性因子白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ 及irisin 水平。人IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ ELISA 試劑盒均購自北京索萊寶生物科技有限公司；人irisin ELISA試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23．0 軟件進行統計學分析，所有實驗數據進行正態性檢驗，符合正態分布的定量資料以±s表示，2組間均數比較采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以M（P25，P75）表示，2 組間比較采用秩和檢驗。兩變量間關聯性分析采用Pearson或Spearman相關分析。Logistic回歸分析irisin和新診斷T2DM的關系。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般臨床資料的比較 NC組和T2DM組年齡、性別構成、身高、體質量、BMI、WC、HC、WHR、SBP、DBP 水平差異均無統計學意義（P＞0．05），見表1。

2.2 2 組代謝指標比較 T2DM 組TG、TC、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS 和HOMA-IR 高于NC 組（P＜0．05），HDL-C、HOMA-β低于NC組（P＜0．01），見表2。

2.3 2組血清irisin 及炎性因子水平比較 與NC組相比，T2DM 組血清irisin 水平下降（P＜0．05），炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 的水平升高（P＜0．05），見表3。

Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups表1 2組一般臨床資料比較（n=40）

Tab.2 Comparison of metabolic indexex between the two groups表2 2組代謝指標比較（n=40）

Tab.3 Comparison of serum irisin and inflammatory cytokines between the two groups表3 T2DM組和NC組血清炎性因子及irisin水平比較（n=40）

2.4 T2DM 患者血清irisin 水平與身體指標、代謝指標及炎癥因子的相關性分析 血清irisin 水平與FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、IL-1β 和IFN-γ呈負相關（rs分別為-0．323、-0．376、-0．342、-0．236、-0．366、-0．333，均P＜0．05），未發現irisin 與BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS、HOMA-β、IL-6和TNF-α 等存在線性相關（rs分別為0．071、-0．033、-0．157、-0．167、-0．128、0．014、-0．181、0．192、-0．107、-0．087，均P＞0．05）。

2.5 血清irisin 水平與新診斷T2DM 的關系 以是否發生T2DM 作為因變量（是=1，否=0），irisin、BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HDL-C 為自變量，進行Logistic 回歸分析。結果顯示血清TG 濃度升高是T2DM 的獨立危險因素，血清irisin 水平升高是其保護因素（P＜0．01），見表4。

Tab.4 Analysis of influencing factors of T2DM表4 T2DM的影響因素分析

3 討論

3.1 T2DM 患者典型的病理生理特征 T2DM 由于IR和胰島β細胞功能缺陷，導致胰島素相對缺乏，引起機體持續性高血糖，并可能伴隨脂代謝紊亂［5］。本研究中T2DM 組TG、TC、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS 和HOMA-IR 顯著高于NC 組，HDL-C、HOMA-β明顯低于NC組，反映了T2DM患者糖脂代謝紊亂、IR和β細胞功能減退的特征。

3.2 新診斷T2DM 患者血清irisin 水平下降 雖然目前關于irisin 與T2DM 相關性的研究比較多，但研究對象大多選擇既往已經確診T2DM 的患者，而對新診斷T2DM患者的研究不多。本研究選擇新診斷T2DM 患者作為研究對象，一定程度上控制了病程對研究結果的影響，并且把使用降糖、降壓、降脂和其他藥物治療的患者排除在外，避免了藥物的干擾。另外，T2DM 患者和健康對照者在年齡、性別構成上沒有差異，2 組BMI、WC、HC、WHR 相當，可以避免年齡、性別和肥胖對irisin 水平的影響，結果表明新診斷T2DM患者血清irisin水平較健康對照者顯著下降，這一結果與Akgul Balaban 等［6］對新診斷T2DM患者的研究結果一致。Assyov 等［7］研究還顯示血清irisin 水平在糖耐量正常人群、糖尿病前期患者和T2DM患者中依次下降，提示在T2DM前期血糖輕度異常階段就存在著irisin水平的下降，并且隨著病程進展而進一步下降，說明irisin 可能對T2DM 的發生發展產生一定的影響。

關于T2DM 患者血清irisin 水平下降的機制，目前有觀點認為主要是因為T2DM患者肌肉中irisin的前體物質FNDC5的表達顯著下降所致，該研究表明分別在體外飽和脂肪酸和高糖環境下培養健康者的原代肌細胞以模擬T2DM 的狀態，發現FNDC5 mRNA的表達分別下降40%和20%［8］。

3.3 Irisin 與糖代謝、IR 以及炎癥反應均有密切的關系 Xiang 等［9］研究顯示，新診斷T2DM 患者血清irisin水平與FPG和HbA1c呈負相關。Duran等［10］針對T2DM前期和新診斷T2DM患者進行了研究，同時控制了年齡、性別和運動量的干擾，同樣發現血irisin 水平與2 h PG 呈負相關。Hu 等［11］選擇具有T2DM 并發癥的患者，結果也表明血irisin 水平與FPG 水平呈負相關，進一步提示在T2DM 的發生發展過程中irisin 始終與糖代謝密切相關。Xiang 等［9］研究顯示，新診斷T2DM患者血irisin水平與HOMAIR 呈負相關。Assyov 等［7］發現具有并發癥的T2DM患者血irisin 水平同樣與IR 的程度呈負相關，提示irisin可能增加胰島素敏感性，減輕IR。

本研究結果提示新診斷T2DM患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平明顯升高，證實T2DM時存在全身低度炎癥反應，與Pitsavos 等［12］研究結果一致。血清irisin與IL-1β、IFN-γ水平呈負相關，說明irisin 與機體的炎癥反應有密切關系。Reinehr 等［13］發現irisin是與兒童代謝綜合征和T2DM相關的抗炎因子，其下調伴隨著TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ水平上升，與本研究結果一致。

綜上所述，目前對于T2DM 患者血清irisin 水平變化，血清irisin水平與身體指標、代謝指標、IR的相關性研究結果仍存在較大差異，這可能與各項研究入選對象的特征，包括年齡、性別、BMI、體內肌肉含量、脂肪含量、運動情況、代謝狀態、炎癥反應程度、T2DM 的病程、并發癥以及治療方法不同和樣本量大小有關［3］。本研究排除了年齡、性別、肥胖程度和T2DM 病程的影響，并避免了藥物的干擾，發現新診斷T2DM患者血清irisin水平明顯下降，血清irisin水平與FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、IL-1β和IFN-γ呈負相關，提示irisin 與糖代謝、IR 以及炎癥反應有密切的關系，高水平的irisin 可能對T2DM 有一定的保護作用。但是本研究尚有一定局限性：首先，樣本量較小，這可能是相關分析中相關系數較小的原因；其次，irisin 是一個運動誘導分泌的激素，在本研究中未能評估和控制研究對象的運動情況，而且由于本研究是橫斷面研究，對結論的因果關系說服力較弱。今后需擴大樣本量，進行前瞻性研究，并且盡可能控制研究對象的運動情況，使之具有可比性，從而進一步探索irisin與T2DM的關系。