擴(kuò)大慢性乙型肝炎治療

莊 輝

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)系暨感染病研究中心， 北京 100191

慢性乙型肝炎(CHB)是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球80億人口中，20億人 (1/4) 曾感染HBV，其中2.9億人為慢性HBV感染者，25%將發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)，每年因HBV相關(guān)死亡約100萬(wàn)例[1](圖1)。2016年第69屆世界衛(wèi)生大會(huì)上通過(guò)了《消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害》決議[2]。2022年第75屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)了《2022—2030年全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動(dòng)計(jì)劃》決議[3]，對(duì)2016年消除病毒性肝炎的決議進(jìn)行了修訂。該2個(gè)決議均要求：到2030年CHB新發(fā)病下降90%，死亡下降65%。但據(jù)Polaris Observatory HBV Collaborators報(bào)告[4]，全球CHB診斷率和治療率僅分別為12.7%和8%；我國(guó)分別為22%和17%，距離世界衛(wèi)生組織(WHO) 提出的到2030年乙型肝炎診斷率和治療率分別達(dá)到90%和80%還有很大差距。

圖1 全球HBV感染和疾病負(fù)擔(dān) (引自參考文獻(xiàn)[1])

全球CHB治療率低，其原因之一是：目前各國(guó)CHB診治指南 (以下簡(jiǎn)稱《指南》) 推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)過(guò)嚴(yán)。韓國(guó)Sinn等[5]對(duì)3624例慢性HBV感染者進(jìn)行多中心回顧性隊(duì)列研究，中位隨訪時(shí)間為4.6年，累積發(fā)生HCC 161例 (4.4%)，其中不符合亞太、美國(guó)和歐洲肝病學(xué)會(huì)《指南》[6-8]治療標(biāo)準(zhǔn)的分別占64.0%、46.0%和33.5%，說(shuō)明這些患者應(yīng)給予抗病毒治療，以預(yù)防HCC的發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[9]分析21個(gè)研究，包括 3881例CHB患者接受核苷 (酸) 類似物(NUC)治療平均或中位數(shù)至少2年以上，另534例CHB患者未治療，2組均隨訪46 (32～108) 個(gè)月，雖然治療組的HCC發(fā)病率 (2.8%，109/3881) 顯著低于未治療組 (6.4%，34/534)(P=0.003)，但治療組仍有HCC發(fā)生，提示這些患者應(yīng)更早接受抗病毒治療。一項(xiàng)歐洲研究[10]對(duì)10個(gè)中心2951例接受恩替卡韋 (entecavir, ETV) 或替諾福韋酯 (tenofovir, TDF) 治療、基線無(wú)HCC的CHB成年白人患者隊(duì)列進(jìn)行隨訪， 并對(duì)前5年未發(fā)生HCC的1205例CHB患者繼續(xù)隨訪5～10年 (中位數(shù)6.8年) ，發(fā)現(xiàn)前5年HCC發(fā)病率 (5.2%, 101/1951) 顯著高于后5年 (1.4%，17/1205)，該研究也提示這些CHB患者應(yīng)更早啟動(dòng)抗病毒治療。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡越小，累積肝硬化和HCC發(fā)生率越低[11]。Yuen等[12]對(duì)298例HBsAg消失的CHB患者隨訪中位數(shù)108個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在50歲前HBsAg消失者的HCC發(fā)生率(0/151)顯著低于50歲后HBsAg消失者 (15.6%, 7/147) (P=0.004)，再次說(shuō)明應(yīng)對(duì)CHB患者更早啟動(dòng)抗病毒治療。

目前擴(kuò)大CHB抗病毒治療策略主要有2種：(1) 簡(jiǎn)化現(xiàn)行《指南》的治療標(biāo)準(zhǔn)，如對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性CHB啟動(dòng)治療的血清ALT、HBV DNA和疾病嚴(yán)重度的閾值不絕對(duì)化；對(duì)不確定期患者主要按HBV DNA水平指導(dǎo)治療；對(duì)所有肝硬化患者進(jìn)行治療，不考慮ALT和HBV DNA水平等[13](圖2)；(2) 全治策略，即對(duì)所有HBV DNA陽(yáng)性CHB患者進(jìn)行抗病毒治療[14](圖3)。

圖2 慢性HBV感染者治療 (引自參考文獻(xiàn)[13])

Wong等[14]對(duì)美國(guó)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)庫(kù)中有2次HBV檢測(cè)結(jié)果的89 259例CHB進(jìn)行分析，排除合并感染人免疫缺陷病毒 (HIV)和急性乙型肝炎患者后，其余54 942例為CHB，按美國(guó)、歐洲、亞太肝病學(xué)會(huì)《指南》和美國(guó)亞裔CHB管理專家共識(shí)[6-8,15]，符合治療標(biāo)準(zhǔn)的CHB患者分別占6.7%、6.2%、5.8%和16.4%。爾后按以下4種簡(jiǎn)化的治療標(biāo)準(zhǔn)分析，策略1： HBV DNA>20 000 IU/mL+ALT升高；策略2： HBV DNA>2000 IU/mL+ALT升高；策略3： HBV DNA>2000 IU/mL+ALT任意；策略4： HBV DNA可測(cè)到+ALT任意，符合策略1、2、3和4治療標(biāo)準(zhǔn)的患者分別占10.3%、14.1%、27.8%和87.2% (圖3)。策略4即全治策略可達(dá)到WHO提出的到2030年CHB治療率80%的目標(biāo)。Razavi-Shearer等[16]報(bào)告，篩查并治療所有HBsAg陽(yáng)性者具有良好的成本效益比。

圖3 慢性HBV感染者4種治療策略的治療率 (引自參考文獻(xiàn)[14])

韓國(guó)也有類似報(bào)告[17]，2020年韓國(guó)估計(jì)有CHB患者140.9萬(wàn)例，絕大多數(shù)于1995年前出生，按3種簡(jiǎn)化的治療策略分析并與現(xiàn)行治療策略比較。該3種種簡(jiǎn)化的治療策略是，策略1：現(xiàn)行治療策略但肝硬化無(wú)需考慮HBV DNA載量；策略2：策略1+無(wú)肝硬化CHB患者 ALT≥ULN治療；策略3：策略2+ALT任意，HBV DNA≥2000 IU/mL治療，假設(shè)所有治療策略均按70%符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者接受治療。策略1可減少13 000例HCC，減少11 800例死亡；策略2可減少26 700例HCC, 減少23 300例死亡；策略3可減少43 300例HCC，減少37 000例死亡 (圖4)。所有3種簡(jiǎn)化治療策略均有較高的成本效益比，但策略3最佳。

圖4 3種簡(jiǎn)化治療策略比較 (引自參考文獻(xiàn)[16])

2022年11月9日美國(guó)乙型肝炎基金會(huì)召開“擴(kuò)大乙型肝炎治療指南”報(bào)告會(huì)，該基金會(huì)醫(yī)學(xué)部主任Gish醫(yī)學(xué)博士提出“CHB全治策略”， 即對(duì)所有HBV DNA陽(yáng)性者進(jìn)行抗病毒治療，其理由是：(1)全球每年因CHB相關(guān)肝病死亡80萬(wàn)例，即每分鐘死亡2例，疾病負(fù)擔(dān)重；(2)消除乙型肝炎目標(biāo)并不比10年前更接近；(3)近10年來(lái)CHB診治無(wú)明顯改變，說(shuō)明現(xiàn)有的CHB指南/指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)嚴(yán)是治療和消除乙型肝炎的障礙；(4)CHB患者報(bào)告的預(yù)后及其對(duì)生活質(zhì)量的影響與HBV DNA水平有關(guān)；(5)存在乙型肝炎歧視；(6)發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)是從HBV DNA整合開始，ALT升高可增加HCC風(fēng)險(xiǎn)，早治療可減少整合和降低整合子的活性；(7)HBV是經(jīng)血液傳播的病毒，病毒載量越低傳染性越小，沒(méi)有病毒就沒(méi)有傳播；(8)1/3 ALT低水平但高HBV復(fù)制的免疫耐受期患者有顯著的肝纖維化；(9)1/4 CHB患者有代謝相關(guān)脂肪性肝病，可明顯增加HCC的風(fēng)險(xiǎn)；(10)1/6 HBV患者因嗜酒有發(fā)生酒精性肝病風(fēng)險(xiǎn)，酒精性肝病可增加HCC和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)；(11)年輕時(shí)，即在發(fā)展為免疫耐受或免疫耗竭前，對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答最好；(12)治療所有HBV DNA陽(yáng)性者具有成本效益，并可節(jié)約成本。

擴(kuò)大CHB治療的前提是盡早發(fā)現(xiàn)HBV DNA陽(yáng)性患者。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群的HBsAg流行率為6.1%，約有8600萬(wàn)HBsAg陽(yáng)性者[18]，但僅22%被診斷，78%慢性HBV感染者尚未被發(fā)現(xiàn)。因此，應(yīng)在一般人群中普遍開展一次性HBsAg篩查，提高診斷率和治療率。美國(guó)報(bào)告[19-20]，對(duì)HBsAg流行率0.24%的一般人群普遍篩查具有成本效益并可獲益，我國(guó)也有類似報(bào)道[21]。

2022年4月美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)建議，除對(duì)新生兒普遍接種乙型肝炎疫苗并對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童補(bǔ)種外，應(yīng)對(duì)19～59歲成人普遍接種乙型肝炎疫苗。據(jù)估計(jì)，實(shí)施成人乙型肝炎疫苗免疫策略后，可減少急性HBV感染25%、暴發(fā)性肝炎21%～26%、慢性HBV感染25%、HCC 30%、肝病相關(guān)死亡27%[22]。因此，只有對(duì)新生兒和易感成人普遍接種乙型肝炎疫苗，對(duì)一般人群普遍篩查HBsAg并對(duì)所有HBV DNA陽(yáng)性者進(jìn)行抗病毒治療，才能達(dá)到WHO提出的到2030年消除乙型肝炎的目標(biāo)。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。