復發性流產與代謝性指標相關性研究

李艷，鄧洋，郝明魚，高立峰

(太原市婦幼保健院，太原 030024)

女性與同一性伴侶連續發生至少2次自發性流產稱為復發性流產(RSA)[1-2]。近年來有學者提出，胰島素抵抗(IR)是RSA的危險因素，也可作為臨床療效的基本預測因子[3]。目前門診中RSA女性患者日益增多，治療上往往僅限于免疫、抗凝、黃體支持等方面，并未對代謝性疾病予以重視。本研究旨在探討RSA與代謝性指標是否具有相關性，從而更好地指導臨床。

資料與方法

一、研究對象

選取2021年8月1日至 2022年6月25日于太原市婦幼保健院生殖內分泌科門診就診的RSA女性患者60例，同期門診招募月經規律、無流產史的正常婦女60例為對照組。

正常對照組納入標準：(1)年齡20～40歲；(2)月經規律；(3)無流產史；(4)無高血壓、糖尿病病史；(5)無自身免疫性疾病、血栓史；(6)無肝腎功能異常及其他全身性疾病的育齡期婦女。

RSA組納入標準：(1)年齡20～40歲；(2)符合RSA診斷標準；(3)月經規律(由于某些月經疾病，如多囊卵巢綜合征、早發性卵巢功能不全等，本身就容易發生糖代謝異常，故本研究中RSA組的患者均月經規律，暫可排除以上疾病)；(4)無遺傳性疾病。

排除標準：(1)生殖道畸形；(2)合并感染性疾?。?3)夫婦染色體異常；(4)肝、腎功能異常；(5)凝血功能障礙；(6)有免疫性疾病。

以上所有研究對象均排除近3個月內服用葉酸、B族維生素類以及激素類藥物者。

本研究經醫院倫理委員會審批通過。研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.測量標準及方法：采用Inbody720體脂儀(拜斯倍斯，韓國)，測量患者的體成分指標，包括體重、 體質量指數(BMI)、腰臀比、體脂率、內臟脂肪面積等；同時進行抽血化驗及糖耐量試驗和胰島素釋放試驗。具體操作：當日晨8時空腹，脫鞋免冠，穿單衣由專人測定身高、體重，做體成分分析，并測量血壓。所有患者均經肘靜脈無菌采集靜脈血，采用貝克曼AU5800生化分析儀(Beckman-Coulter，美國)及羅氏(cobase)601全自動電化學發光免疫分析儀(Roche，德國)，檢測甲狀腺功能、同型半胱氨酸、血脂、肝功能、腎功能，并口服75 g葡萄糖粉行胰島素釋放試驗及糖耐量試驗。試驗前禁食8～10 h，口服溶于300 ml水內的無水葡萄糖粉75 g(20～25℃溫水)，5 min內喝完。于服糖前和服糖后0 min、30 min、1 h、2 h、3 h分別靜脈抽血，檢測血糖及胰島素水平。

2.評價標準：(1)肥胖：根據WHO亞太地區標準[4]，BMI≥25 kg/m2即為肥胖。(2)內臟脂肪面積和腰臀比：根據Inbody720體脂儀機器標準，內臟脂肪面積≥80 cm2為內臟肥胖，腰臀比≥0.8定為腹型肥胖。(3)IR和糖耐量異常：以下有一項出現即為IR或糖耐量異常[5]：空腹胰島素升高(正常值參考范圍2.6～24.9 mU/L)；胰島素峰值超過空腹胰島素數值的10倍以上；胰島素高峰出現在60 min以后；3 h胰島素水平高于高峰值的30%(正常應只比空腹值略高)；空腹血糖受損，為6.1～7.0 mmol/L(正常值參考范圍3.9～6.1 mmol/L)；糖耐量受損，服糖后2 h血糖7.8～11.1 mmol/L。(4)高同型半胱氨酸定義：成人高Hcy定義為≥10 μmol/L[6]。

三、統計學分析

結 果

一、RSA患者中各代謝指標占比

60例RSA患者中，糖代謝異常54例，占90%(本研究中的糖代謝異常是IR、糖耐量異常、糖尿病的總稱，其中IR患者33例占55%、糖耐量異常21例占35%、糖尿病0例)；體脂率升高46例，占77%；高Hcy患者39例，占65%；內臟脂肪面積增多患者33例，占55%；高脂血癥16例，占27%；肥胖患者14例，占23%；高血壓患者0例。

二、RSA患者與對照組患者中各項代謝性指標的分布

兩組患者年齡均為20～40歲，其中，RSA組患者的平均年齡為(31.10±3.27)歲，對照組的平均年齡為(32.65+5.16)歲，組間比較無統計學差異(P>0.05)。與對照組比較，RSA組各項代謝性指標中糖代謝異常發生率高[90.0%(54/60) vs. 50.0%(30/60)，P<0.001]；在BMI、腰臀比、體脂率、內臟脂肪面積以及Hcy、血脂、尿酸指標方面，組間比較均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 各項代謝性指標在兩組中的分布[n(%)]

三、RSA患者中糖代謝正常組和糖代謝異常組相比

在 RSA患者中，糖代謝正常組和糖代謝異常組相比，內臟脂肪面積增多與糖代謝異常的發生有關聯，差異有統計學意義(P<0.05)；而在BMI、Hcy、腰臀比、體脂率、血脂這些代謝指標方面，差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 RSA患者中糖代謝正常組和糖代謝異常組各項指標比較[n(%)]

討 論

RSA是婦產科的常見病，發病率為 1%～5%[7]。王蘊慧等[8]研究顯示，RSA患者早期妊娠時IR程度較無流產史的病人增加。胡倩等[9]發現，RSA患者血糖水平、IR程度較普通人群增加，即使BMI正常的RSA患者IR風險也增大。Tian等[10]在一項對 107 例接受輔助生殖治療的患者進行的隊列研究認為，IR可能是獨立于多囊卵巢綜合征(PCOS)及肥胖之外的引起自然流產的獨立危險因素。Ispasoiu等[11]在評估特發性RSA患者的IR時，發現其IR患病率高于無自然流產史的婦女。

王百苗等[3]研究顯示，在198例RSA患者中，125例存在糖代謝異常(占63.1%)。而本研究中，60例RSA患者中糖代謝異常占90%，發生率非常高，考慮其增高的原因可能和山西人以面食為主、油脂攝入多、食鹽攝入多等飲食習慣有關。統計分析發現，RSA組糖代謝異常的發生率顯著高于正常對照組，表明RSA患者是糖代謝異常的高發人群。胡倩等[9]發現，超重或肥胖的RSA患者更易發生糖代謝異常。但是本研究顯示，在RSA患者中糖代謝正常組和糖代謝異常組相比，BMI并無統計學意義，表明無論肥胖與否，RSA患者均容易發生糖代謝異常。雖然RSA患者與正常對照組相比，在BMI、Hcy、尿酸、血脂、腰臀比、內臟脂肪面積、體脂率等代謝指標方面，均無統計學差異，但并不能因此認為RSA與這些代謝指標無關。由于本研究人數較少，可能導致結果有偏差，還有待于進一步擴大樣本量，得出更有說服力的結論。

RSA患者糖代謝異常發生率高，其機制目前并不十分明確，以往相關研究多集中關注于糖代謝異常如何導致RSA，幾乎均未談及RSA患者中糖代謝異常升高的機制。所謂IR即胰島素敏感性下降，是指機體需要超過正常的胰島素水平，才能在胰島素的效應器官產生正常的生理效應。如果胰島素受體數目及功能發生異常，以及受體后信號傳導途徑中任一環節發生異常，都將影響胰島素的作用，從而導致IR及糖代謝異常。推測RSA患者可能是由于某些原因導致機體的細胞或組織對胰島素的敏感度降低所致，也可能在胰島素和受體結合的過程中出現受體病變，從而產生IR；還可能與炎癥因子有關。有研究發現，持續的、中度升高的細胞因子、趨化因子和循環c反應蛋白濃度，可通過慢性或急性炎癥在RSA的發病機制中發揮作用[12]。而另一些研究顯示，炎癥是產生IR的一部分機制，也參與了IR相關疾病的發生[13-15]。在不同種族人群中進行的前瞻性隊列研究證實，前炎性細胞因子、急性期蛋白和一些間接的炎癥標志物可預測2型糖尿病，炎癥在2型糖尿病的發展演變過程中起病因學的作用。根據以上結論，推測可能是因為RSA患者患有長期慢性炎癥，從而導致糖代謝異常發生率升高。另外王百苗等[3]發現，在RSA患者中普遍存在維生素D的缺乏和不足，而McCormack等[16]研究結果顯示維生素 D水平不足與IR顯著相關。推測RSA患者可能是由于維生素D的缺乏，導致糖代謝異常的發生率升高。總之RSA患者糖代謝異常發生率明顯升高的機制仍有待發掘和大量研究去證實。

內臟脂肪是指圍繞身體內部器官，如肝臟、胰腺和腸道的這類脂肪，與IR和其他代謝性疾病密切相關。本研究采用的Inbody720體脂儀進行體成分測定，是基于生物電阻抗法對人體的組成成分，如水分、蛋白質、脂肪等進行定量分析，提供身體狀態的基本信息，目前能夠提供比較科學、準確的人體成分指標，其中內臟脂肪面積數值能較好的反映出內臟脂肪含量。賈偉平[17]研究發現，中國人在內臟脂肪面積達60 cm2時，20%的人患糖尿病，30%的人患高血壓，50%的人出現血脂異常。內臟脂肪面積達到80 cm2時，代謝性疾病患病率已達20%，提示體脂分布異常與代謝疾病發生有密切關系。本研究發現，RSA糖代謝異常的患者中，內臟脂肪面積明顯增多，差異有統計學意義(P<0.05)，這表明RSA患者的糖代謝異常與內臟脂肪面積增多相關。其發生機制可能是由于糖代謝異常的患者，脂肪分布改變，容易囤積在腹部，形成腹型肥胖，導致內臟脂肪增多；而內臟脂肪增多又會加重糖代謝異常的發生，二者形成惡性循環。

早在1995年，Stern就提出了共同土壤(Common Soil)學說，即IR是糖尿病、高血壓及冠心病“生長”的共同土壤。糖代謝異常，不僅會影響妊娠，導致流產、死胎、圍產期胎兒死亡和先天性畸形的發生，還會對患者遠期健康有很大影響，如心血管疾病、腦血管疾病、子宮內膜病變的發生率明顯升高。所以對于RSA患者，一定要關注糖代謝的問題，同時給予積極治療，才能很好的控制流產的再發生及改善患者遠期代謝相關并發癥。蘇椿淋等[18]研究顯示，只有基于體成分分析的生活方式干預才能達到精準的醫學干預。所以對于糖代謝異常的RSA患者，要進行科學的生活方式干預，包括控制體重、健康飲食和規律運動，必要時可以聯合營養師和運動教練對患者每日飲食和運動做出及時點評指導。最終目標：減少脂肪，尤其要減少內臟脂肪，增加骨骼肌，從而改善機體胰島素敏感性，同時可根據患者情況選擇是否給予胰島素增敏劑(如二甲雙胍)治療。

在臨床中，大家對RSA女性患者糖代謝異常很少關注，或者認為肥胖患者才需要做胰島素釋放試驗、糖耐量試驗。本研究表明RSA患者是糖代謝異常的高發人群，建議對于所有RSA患者，無論肥胖與否，均需要做糖耐量試驗和胰島素釋放試驗，同時還需要進行生活方式干預，以減少內臟脂肪為主，以便為患者提供更為科學的治療方案，減少并發癥的發生。