國內中醫藥防治糖尿病臨床試驗注冊現況分析

孫璇，苗德田，田昕彤，田之魁，王東軍，張乃金，曾仙月，王泓午

1.天津中醫藥大學，天津 301600；2.濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州256699

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，糖尿病患病率及發病率呈倍增趨勢[1]。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，加之人們對于糖尿病的重視程度不足，糖尿病尤其以2型糖尿病已經成為我國甚至全球的一個嚴重的公共衛生問題[2-3]。糖尿病足病、糖尿病腎病、糖尿病周圍血管神經病變等并發癥影響患者生活質量甚至危及生命[4]。

糖尿病屬中醫學“消渴”范疇，早在《黃帝內經》已有相關記載，認為乃多種病因共同作用所致，病變臟腑涉及肺、脾、腎，病位可分為上、中、下“三消”，臨床癥狀以多飲、多食、多尿、消瘦為主要表現[5]。現代醫學治療該病主要采用口服降糖藥物或配合胰島素，長期使用可出現耐藥性，影響控糖效果。中醫藥治療糖尿病，在控制血糖的同時可降低并發癥發病率，中藥、中醫傳統功法、中醫膳食療法、針灸等方法治療糖尿病效果確切，受到廣泛關注[6-7]。

中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）的建立在一定程度上保證了研究的透明化，可避免重復性試驗研究，減少資源浪費[8]。本研究通過檢索ChiCTR數據庫，對中醫藥防治糖尿病相關注冊臨床試驗進行分析，了解該領域研究現狀及發展趨勢，為今后臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“糖尿病”“消渴”為檢索詞，檢索（ChiCTR）收錄的中醫藥防治糖尿病注冊臨床試驗。檢索時間范圍為建庫至2021年12月31日。納入與糖尿病中醫藥預防、治療、預后相關的臨床試驗，無論采用何種試驗設計或是否完成。

1.2 數據篩選與資料提取

由2 名研究者獨立完成數據提取工作并交叉核對，若出現分歧，則進行討論或與第三方協商解決。首先通過閱讀題目刪除明顯不相關研究，進一步查看研究內容是否符合主題。

采用Excel軟件錄入、整理數據。資料提取主要包括4項內容：①注冊研究的基本信息；②研究的設計信息；③研究經費資助來源情況；④其他。

1.3 數據分析

采用SPSS25.0統計軟件對納入臨床試驗的注冊時間、地區及機構、經費來源、研究類型及設計方案、隨機方法和盲法、臨床分期及研究中心、樣本量、干預措施進行統計分析。定性資料采用頻數、百分比描述。

2 結果

初檢獲得ChiCTR相關注冊臨床試驗1 696項，經查重及篩選，最終納入糖尿病中醫藥相關注冊臨床試驗207項。

2.1 注冊時間

ChiCTR建庫至2021年12月，中醫藥防治糖尿病相關的臨床注冊數量呈現不斷上升趨勢，在2019年及2020年時注冊試驗數量達到峰值，為40項，占總量的19.32%。臨床預注冊數量也呈現逐年上升趨勢，共182項。臨床試驗補注冊共25項。見圖1。

圖1 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗時間分布

2.2 地區及機構

納入的207項臨床試驗注冊單位分布在全國23個省級行政區，101家臨床注冊機構，見圖2。分布最多的3個地區分別為北京市、上海市、四川省，分別占注冊糖尿病中醫藥相關臨床試驗數的21.26%、17.87%、16.43%，共占臨床試驗注冊總數的55.56%。

圖2 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗地區分布

101家臨床注冊機構中，注冊臨床試驗≥5項的機構共9家，見表1。其中以成都中醫藥大學附屬醫院注冊數量最多（22項），占總注冊試驗量的10.63%。

表1 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗注冊機構（≥5項）

2.3 經費來源

納入207項研究中，明確獲得經費來源的項目共196項，占所有臨床項目的94.69%。經費來源排名前3位依次為地方財政75項（36.23%）、國家財政42項（20.30%）、醫院資助26項（12.56%）。糖尿病中醫藥臨床試驗注冊經費資助情況見圖3。

圖3 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗經費來源

2.4 研究類型及設計方案

納入的207項研究，研究類型以干預性研究為主，共190項，占總數的91.79%；居第2位的為觀察性研究，共13項，占總數的6.28%，見表2。

表2 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗研究類型

研究設計方案共11類，其中以隨機平行對照研究最多（84.06%），其次依次為單臂研究、病例對照研究、非隨機對照研究、橫斷面調查研究、隊列研究、單病例隨機對照研究、隨機交叉對照研究、半隨機對照研究、回顧性研究、析因設計。見表3。

表3 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗設計方案

2.5 隨機方法和盲法

納入的207項研究中包括178項隨機對照研究。隨機方法方面，占比最高的為簡單隨機，共96 個項目（46.38%），其次為計算機隨機法37項（17.87%）、區組隨機法23項（11.11%）。共47項研究應用了盲法，占總數的22.71%；121 項研究未提及盲法使用情況，占試驗總數的58.45%。見表4、表5。

表4 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗隨機方法情況

表5 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗盲法情況

2.6 臨床分期及研究中心

納入207項研究中排名前5位的臨床分期依次為預試驗（63項，30.43%）、其他（63項，30.43%）、Ⅳ期臨床試驗（44項，21.26%）、治療新技術臨床試驗（16項，7.73%）、Ⅰ期臨床試驗（13，6.28%），見表6。從研究中心分析，以單中心研究最多，共138項，占試驗總數的66.67%。

表6 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗臨床分期

2.7 樣本量

納入研究總樣本量為51 534例，其中，樣本量≤100共計89項，100<樣本量≤500共104項，500<樣本量≤1 000共6項，樣本量>1 000共8項。其中，干預性研究的總樣本量最大，共41 108例，樣本量區間24～4 256例。見表7。

表7 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗樣本量

2.8 干預措施

納入研究涉及的干預措施見表8，共包括35種中成藥、49種經驗方及院內制劑、2種中藥注射液、8種針灸推拿療法、3種飲食療法及5種傳統功法。

表8 ChiCTR注冊中醫藥防治糖尿病臨床試驗干預措施

3 討論

臨床試驗注冊是臨床試驗開展前的重要環節，是臨床試驗革命性的變化，是臨床試驗質量的保障[9]。糖尿病是環境因素與遺傳因素共同作用的結果，其具有病程長、病情遷延、多并發癥等特點[10]。ChiCTR登記注冊的糖尿病中醫藥相關臨床試驗數量總體呈現上升趨勢，于2019年和2020年達注冊小高峰，且近3年注冊量呈大幅上升趨勢，表明研究者在臨床研究中逐漸意識到試驗注冊的重要性。

糖尿病中醫藥相關臨床試驗注冊地域廣泛，共涉及全國23個省級行政區，但分布數量并不均衡，主要集中于經濟發達地區，注冊數量較多的有北京市、上海市、四川省，三地共占臨床注冊總量的55.56%。考慮與臨床試驗過程復雜、周期長，需要經濟、資源及技術的保障有關。北京注冊項數較多，研究結果表明，糖尿病患病率分布北方相對較多，并且經濟發達地區糖尿病患病率也較高[11]。注冊機構方面，以高校附屬醫院為主，且注冊機構與地區分布較吻合，表明高校及其附屬醫院對于臨床試驗注冊的意識高于其他機構，并且與高校可為臨床研究提供更多的理論支持有關。在196項有經費資助的臨床試驗注冊中，國家財政資助與地方財政資助最多，共117項；有研究顯示，政府部分提供資金支持的臨床試驗結果會有更高的分享率[12]，建議相關部門為中醫藥防治糖尿病試驗研究提供更多資金支持，保障試驗順利進行的同時，又可共享試驗數據，為今后研究提供參考。

ChiCTR注冊的中醫藥防治糖尿病臨床試驗主要為干預性研究。與我國目前存在糖尿病患病率高但控制率低的情形有關[13]。納入的干預性研究有93.19%為隨機對照試驗，隨機對照試驗是檢驗臨床干預措施安全性和有效性的重要方法；隨機化原則是隨機對照試驗的基本原則，隨機化方法的使用能降低偏倚，減少混雜因素，保證試驗的嚴謹性、提高試驗結果的可靠性[14]。178項隨機對照研究中175項研究描述了隨機化方法，而僅47項研究提及盲法的實施，且有12項研究僅使用單盲法。盲法的實施是降低人為主觀偏倚的重要措施，在臨床試驗中，研究者應盡可能實施盲法，以保證試驗結論的嚴謹性[15]。此條目內容出現較大缺失的原因包括：①研究者意識不足，研究員在隨機對照試驗設計時對盲法的認識不夠深刻；②注冊時資料填寫不規范、不完善。

樣本量的大小亦會影響臨床研究，樣本量過小則影響研究結果的準確性，且結果代表性較差；樣本量過大則將加大臨床研究實施的難度，造成資源浪費[16]。因此，研究者在設計試驗時要根據研究類型提前進行樣本量估算，提高研究質量及效率[17]。納入研究中，僅有69項研究為多中心研究，多中心研究可為研究發現的外推提供更好的基礎，加快試驗進度，結果可信度也更高[18]。目前該領域臨床試驗注冊多為單中心研究，可能與審批制度不完善、審批過程繁瑣等因素有關。建議相關部門共同努力，簡化程序，促進研究者開展更多高質量的多中心臨床試驗[19]。近年來，隨著醫學研究整體數量增加，相關倫理問題愈發顯著，國家相繼出臺了《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》等制度，成立相關倫理委員會，保障受試者的合法權益[20]。納入的研究中仍有23項未經倫理委員會審查，提示相關倫理意識不足。而研究者是在臨床試驗中直接與受試者接觸的人，也是保障受試者權益的直接負責人，因此，在今后臨床試驗中，要提高研究者的倫理意識，結合國家政策，形成完善的保護受試者權益的體系[21]。

隨著人們生活質量提高、飲食習慣改變，糖尿病患病率居高不下，已嚴重危害人類的身體健康及生命安全[22]。口服降糖藥物或注射胰島素配合降糖藥物治療雖能達到降糖效果，但需要長久服藥，且有較多不良反應，如低血糖或停藥后的血糖反彈等[23]。中醫藥降糖效果確切，在改善糖尿病并發癥方面也有顯著效果。仝小林院士將糖尿病分為肥胖型與消瘦型，認為郁熱虛損體現糖尿病不同階段的病機特點，并針對此特點提出應選用苦酸制甜、開郁清熱、調理腸胃、活血通絡等不同治法，逐漸形成了一套“治糖、治絡、治雜三位一體，各有側重”的完整理論體系[24-25]。現代研究表明，針灸治療糖尿病臨床效果顯著，針灸可使迷走神經興奮，改善胰島β細胞受體，從而起到降糖效果[26]。針灸可疏通經絡、調和陰陽，通過刺激相應腧穴加快血流速度、改善微循環，減輕糖尿病下肢病變患者疼痛等癥狀[27]。臨床針藥結合的模式可提升治療效果、縮短治療時間、減輕患者痛苦，宜進行推廣。運動療法對糖尿病的防治有重要作用，本研究結果顯示，八段錦及太極拳在臨床試驗中被廣泛應用，與其具有通調氣血、強筋健骨等作用相關。有研究表明，八段錦等傳統功法能降低糖尿病患者血糖、血脂、空腹胰島素等指標的水平[28]。因此，將中醫傳統功法融入糖尿病患者日常生活，對糖尿病防治亦能起到積極作用。

綜上，中醫藥防治糖尿病臨床試驗注冊數量及預注冊數量逐年上升，說明研究者臨床試驗注冊意識顯著提高，但目前相關臨床試驗注冊存在明顯地域差異、注冊信息填寫不規范及臨床試驗局限于單中心等問題。建議今后研究注意臨床試驗資料填寫的完整性，試驗設計的科學性及試驗結局指標選擇的明確性及客觀性。同時建議政府等相關部門加大資金投入及宣傳力度，促進臨床試驗開展及試驗數據共享。