子宮縱隔不孕癥患者行宮腔鏡子宮縱隔切除術后IVF/ICSI結局分析

張雨婷，朱媛，周建軍

子宮縱隔是常見的子宮畸形，由胚胎發育時兩側副中腎管吸收不良所致，育齡期女性的發病率約為0.2%～2.3%，在不孕癥患者中約為3%[1]。研究表明，子宮縱隔會增加不孕、自然流產、早產和胎兒生長受限等妊娠期并發癥的發生風險[2]。子宮縱隔導致不良妊娠結局的機制尚不明確，縱隔的組織學和基因表達異常均可能導致子宮縱隔患者不良妊娠結局[3-5]。目前基于觀察性研究和非隨機對照研究認為，宮腔鏡子宮縱隔切除術（transcervical resection of septum，TCRS）是改善子宮縱隔患者妊娠結局的標準治療方法[6]。但是對TCRS的有效性仍有爭議，美國生殖醫學會（American Society of Reproductive Medicine，ASRM）子宮縱隔指南建議子宮縱隔患者切除縱隔（C級證據）[7]，而歐洲人類生殖和胚胎學會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）和英國皇家婦產科醫師學院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）復發性流產指南均不建議子宮縱隔患者實施TCRS[8]，我國《女性生殖器官畸形診治的中國專家共識》建議有生育要求及有不孕、不良產史者，可在腹腔鏡或超聲監護下行TCRS[9]。目前關于子宮縱隔不孕癥患者體外受精（in vitro fertilization，IVF）/卵細胞質內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）前是否常規行TCRS仍有爭議。本研究回顧性分析TCRS對子宮縱隔不孕癥患者IVF/ICSI治療結局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2013年1月—2020年7月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院（我院）生殖醫學中心進行IVF/ICSI的子宮縱隔不孕癥患者共183例，其中156例患者TCRS后實施IVF/ICSI（TCRS組），27例患者拒絕TCRS，直接行IVF/ICSI（未行TCRS組）。本研究經我院倫理委員會審核通過（批準編號：2018-169-01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 TCRS手術指征根據《女性生殖器官畸形診治的中國專家共識》：有生育要求及有不孕、不良產史者，可在腹腔鏡或超聲監護下行TCRS。

1.3 IVF/ICSI根據操作指南采取合適的控制性促排卵方案，根據男方精子情況選擇常規IVF或ICSI受精。體外培養后根據卵裂球數量、形態、分布和碎片量等情況進行胚胎評分，視患者具體情況選擇優質胚胎行新鮮胚胎移植或凍融胚胎移植。

1.4 隨訪胚胎移植術后繼續黃體支持，移植后2周查血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）；移植后4周行陰道超聲檢查明確有妊娠囊及胎心搏動者判定為臨床妊娠；移植后6周再次復查超聲確定胚胎發育情況；妊娠12周后在產科門診定期行產前檢查；妊娠28周門診電話隨訪統計流產率，分娩后門診電話隨訪胎兒出生體質量、分娩孕周及妊娠期并發癥等情況。

1.5 觀察指標主要觀察指標為臨床妊娠率和活產率；次要觀察指標為胚胎種植率、異位妊娠率、流產率、雙胎妊娠率、早產率及胎兒出生體質量。其中，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/總移植周期數×100%；活產率=活產周期數/總移植周期數×100%；胚胎種植率=種植胚胎數/總移植胚胎數×100%；流產率=流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數/臨床妊娠周期數×100%；雙胎妊娠率=雙胎妊娠周期數/臨床妊娠周期數×100%；早產率=早產周期數/活產周期數×100%。

1.6 統計學方法采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對定量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的定量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本均數的t檢驗；不符合正態分布的定量資料用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 子宮縱隔不孕癥患者臨床資料比較2組女方年齡、男方年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、不孕時間、不孕類型、基礎竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）、基礎卵泡刺激素（folliclestimulation hormone，FSH）、精子密度、精子活力、促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量、Gn時間、獲卵數、成熟卵母細胞（metaphaseⅡ，MⅡ）數、雙原核（two pronucleus，2PN）數和可移植胚胎數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；2組不孕原因比較差異有統計學意義（P=0.021），未行TCRS組有分娩史的患者比例顯著高于TCRS組（P=0.007）。見表1、表2。

表1 TCRS組與未行TCRS組一般資料比較

表2 TCRS組與未行TCRS組促排卵結局比較

2.2 2組IVF/ICSI結局比較共移植247個周期，其中新鮮胚胎移植周期100個，凍融胚胎移植周期147個，共139個周期獲得臨床妊娠，108個周期獲得活產。新鮮胚胎移植周期臨床妊娠率64.0%，活產率49.0%；凍融胚胎移植周期臨床妊娠率51.0%，活產率40.1%。

2.2.1 2組新鮮胚胎移植周期臨床資料及IVF/ICSI結局比較 2組在新鮮胚胎移植周期中女方年齡、男方年齡、BMI、移植日內膜厚度、獲卵數、MⅡ卵數、2PN數、可移植胚胎數、移植胚胎數、胚胎種植率、臨床妊娠率、自然流產率、活產率、早產率和單胎妊娠新生兒出生體質量比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。但是與TCRS組比較，未行TCRS組的雙胎妊娠率高，分娩孕周小，新生兒出生體質量低（均P＜0.05）。見表3。

表3 TCRS組與未行TCRS組新鮮胚胎移植周期臨床資料及治療結局比較

2.2.2 2組凍融胚胎移植周期臨床資料及IVF/ICSI結局比較 2組在凍融胚胎移植周期中女方年齡、男方年齡、BMI、移植日內膜厚度、移植胚胎數、胚胎種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率、自然流產率、雙胎妊娠率、活產率、早產率、分娩孕周、新生兒出生體質量和單胎妊娠新生兒出生體質量比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 TCRS組與未行TCRS組凍融胚胎移植周期臨床資料及治療結局比較

3 討論

子宮由雙側副中腎管發育形成，在胚胎形成第6周女性生殖道開始發育，兩側副中腎管經歷分化、遷移、融合、吸收，最終形成完整的子宮和宮頸，在胚胎

發育第19～20周，若副中腎管未被完全吸收，則形成子宮縱隔[10]。研究顯示子宮縱隔的組織學結構異常以及縱隔處內膜的雌、孕激素表達水平下降不利于胚胎種植，可導致不孕癥或自然流產[11]。有研究顯示縱隔子宮患者臨床妊娠率顯著降低（OR=0.45；95%CI：0.21～0.95，P=0.04），自然流產風險是正常女性的2.55倍（OR=2.55；95%CI：1.33～4.91，P=0.005）[12]。根據ASRM子宮縱隔指南，子宮縱隔增加了流產和早產的風險（B級），然而沒有足夠的證據表明子宮縱隔與不孕癥相關（C級）[7]。目前關于子宮縱隔是否影響不孕癥治療結局，是否需行TCRS仍有爭議。

3.1 無不良妊娠史的子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI前可不行宮腔鏡TCRS TCRS是治療子宮縱隔的一線治療方法。早期研究提示TCRS可以降低流產風險，提高活產率，改善妊娠結局。Carrera等[6]薈萃分析提示，TCRS治療后患者流產率顯著下降（OR=0.45，95%CI：0.22～0.90）。一項納入84例子宮縱隔患者的自身對照研究發現，行TCRS治療后的患者臨床妊娠率（82.1%vs.64.3%，P=0.009）和活產率（58.9%vs.4.9%，P＜0.001）升高，自然流產率降低（16.4%vs.58.8%，P＜0.001）[13]。基于這些結果有觀點認為應不考慮患者既往妊娠情況，在診斷子宮縱隔后行TCRS[14]。然而2020年一項納入257例子宮縱隔患者的隊列研究結果表明TCRS不能提高活產率，同時也沒有降低自然流產率[15]。同樣2021年一項國際多中心隨機對照研究表明，根據ESHRE/歐洲婦科內鏡學會（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE）定義的子宮縱隔患者行TCRS與期待治療的臨床妊娠率、流產率、早產率及活產率差異均無統計學意義[16]。筆者認為導致這些研究結果的異質性一部分原因可能與目前缺乏子宮縱隔的統一診斷標準有關。雖然有薈萃分析結果提示TCRS可以降低自然流產風險，但是對于反復自然流產患者仍缺乏高質量的隨機對照研究強烈支持這些患者需行TCRS。我國《女性生殖器官畸形診治的中國專家共識》指出，對既往無不良孕產史者可先試孕，有生育要求及有不孕、不良產史者可行TCRS[9]。本研究結果顯示行TCRS和未行TCRS的患者在新鮮胚胎移植周期和凍融胚胎移植周期中胚胎種植率、臨床妊娠率、流產率、活產率、早產率和單胎妊娠胎兒出生體質量差異均無統計學意義。因此認為無不良妊娠史的子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI前可不行TCRS。

3.2 子宮縱隔不孕癥患者IVF/ICSI時應行單胚胎移植本研究結果顯示在新鮮胚胎移植周期中未行TCRS組的新生兒出生體質量低于TCRS組，這是否是子宮縱隔發育缺陷導致了子宮體積比正常子宮體積偏小，不能滿足妊娠宮腔容量的需求，從而造成胎兒出生體質量較低？通過分析發現，在新鮮胚胎移植周期中未行TCRS組的分娩孕周低于TCRS組，而在凍融胚胎移植周期中2組無差異，推測子宮縱隔可能不是導致胎兒出生體質量低的主要原因。進一步分析顯示在新鮮胚胎移植周期中，未行TCRS組的雙胎妊娠率顯著高于TCRS組，而在凍融胚胎移植周期中2組的雙胎妊娠率無差異，因此雙胎妊娠可能是導致早產率增加及未行TCRS組胎兒出生體質量低的主要原因。因此對于這些患者為降低早產率，改善胎兒結局，建議行單胚胎移植。

3.3 本研究的局限性本研究屬于回顧性研究，由于未行TCRS的患者較少，導致TCRS組和未行TCRS組的病例數不均衡，可能會產生潛在的偏倚。其次本研究缺乏子宮縱隔的大小及寬度數據，無法根據子宮縱隔的大小及寬度進行亞組分析來評估TCRS最受益的人群。另外本研究未分析子宮縱隔不孕癥患者及子宮形態正常不孕癥患者的IVF/ICSI結局差異，所以無法進一步討論子宮縱隔是否可引起不良妊娠結局及手術治療是否可改善其妊娠結局。

綜上所述，本研究認為對于無不良妊娠史的子宮縱隔不孕癥患者IVF/ICSI前可不行TCRS，為我國子宮縱隔的手術指征提供了一些具體參考。為了改善子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI后的早產發生率，建議行單胚胎移植。但未來仍需納入子宮形態正常的不孕癥患者進行大樣本、前瞻性隨機對照研究進一步證實這些結果的臨床應用價值。