肝硬化門靜脈血栓與非選擇性β受體阻滯劑的關系及其危險因素探討

陳佳，肖瀟，萬曉強，鄭偉

門靜脈由脾靜脈與腸系膜上靜脈匯合而成，門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈主干和/或門靜脈左、右分支發生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成[1]。既往有研究指出非選擇性β受體阻滯劑(non selective beta blockers，NSBB)可導致肝硬化PVT發生風險增加[2-5]。同時也有較多研究提示，PVT可增加患者消化道出血的風險，而食管胃底靜脈曲張出血患者二級預防大部分需加用NSBB，故門靜脈血栓與NSBB的這種關聯是真正的因果關系還是相關的假象值得研究。本研究探討NSBB與門靜脈血栓的關系，了解門靜脈血栓形成的高危因素、預后等情況，以期為臨床醫生對PVT患者的管理提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 檢索2016年7月—2019年10月于重慶大學附屬中心醫院住院的肝硬化患者臨床資料，共檢索出1 936例住院信息。除外資料不全及重復住院資料1 146例，除外肝硬化合并肝癌患者162例和布加綜合征3例，篩選出首次診斷PVT的肝硬化患者84例，肝硬化不伴PVT患者541例。最終將肝硬化伴PVT的84例納入研究作為PVT組，并隨機在541例肝硬化不伴PVT患者中選擇90例患者作為對照組。2組患者性別、年齡、肝硬化病因、Child-pugh評分及分級、MELD評分及分級比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(2022年倫審第17號)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與PVT組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)診斷標準：肝硬化診斷根據“慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)”[6]、“丙型肝炎防治指南(2019年版)”[7]、“非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)”[8]、“酒精性肝病防治指南(2018年更新版)”[9]等指南進行綜合判斷。PVT診斷標準符合“肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年，上海)”[1]，經多普勒超聲或CT或MR證實存在門靜脈系統血栓，病史或影像學檢查除外門靜脈癌栓及布加綜合征患者。(2)納入標準：①可根據相關診斷標準明確診斷為肝硬化；②有PVT相關檢查資料；③病史資料完整，有血常規、肝腎功能、凝血指標資料等。(3)排除標準：①電子病歷資料不全及同一患者多次住院；②肝硬化合并肝癌；③若為PVT患者需除外非首次PVT、布加綜合征。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 PVT發生情況：收集患者診斷肝硬化的時間、首次發現PVT的時間，同時收集患者首次發現PVT時的癥狀或臨床表現。

1.3.2 NSBB應用情況：收集患者住院前及住院后是否使用NSBB，因PVT組為首次發現PVT患者，故住院前的數據可代表發現PVT前是否使用NSBB。

1.3.3 PVT發生危險因素分析：收集既往史如是否有腹部手術、脾切除術、內鏡治療等，并發癥如糖尿病、高血壓、冠心病等一般資料，實驗室指標收集入院時的血紅蛋白、血小板、白蛋白、總膽紅素、肌酐、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、D-二聚體等。

1.3.4 肝硬化相關并發癥：收集患者病程中是否發生肝硬化相關并發癥，如消化道出血、腹水、肝性腦病等。

1.3.5 隨訪及轉歸：通過住院及門診資料、電話等方式隨訪2組患者的預后情況，如死亡、影像學改變等。隨訪終點為患者死亡或至2021年8月31日。

2 結 果

2.1 PVT發生情況

2.1.1 PVT發生時間：在診斷肝硬化時影像資料提示有門靜脈血栓15例(17.8%)，在診斷肝硬化1、3、5、10、15、20年內發現門靜脈血栓的累計患者人數分別為25例(29.7%)、41例(48.8%)、53例(63.1%)、73例(86.9%)、80例(95.2%)、84例(100%)，發現PVT距診斷肝硬化最長時間為20年。

2.1.2 PVT臨床表現：因腹脹入院18例(21.43%)，因消化道出血入院55例(65.48%)，其他原因包括肝性腦病、腹痛、腹瀉、胸水等11例(13.09%)。大部分患者在常規篩查腹部彩色超聲或腹部CT時發現。急性門靜脈血栓患者3例，其中以突發腹痛為主要表現2例，以發熱、腹瀉為主要表現1例。

2.2 2組住院前后NSBB應用比較 住院前2組使用NSBB比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。而住院后2組使用NSBB比例均增加，PVT組患者使用NSBB比例高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 對照組及PVT組NSBB使用情況比較 [例(%)]

2.3 影響肝硬化患者PVT形成的單因素分析 2組合并糖尿病、高血壓、冠心病、白蛋白、PT、總膽紅素、肌酐、D-二聚體、INR、血小板比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但PVT組患者有腹部手術史、脾切除術及曾行內鏡治療(包括套扎、硬化劑、組織膠)比例高于對照組，血紅蛋白水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 影響肝硬化患者PVT形成的單因素分析

2.4 肝硬化患者PVT形成的多因素Logistic回歸分析 將上述數據中P<0.05的因素代入二元Logistic回歸分析，結果顯示，脾切除術、內鏡治療是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素，血紅蛋白高是其保護因素(P<0.01)，見表4。

表4 影響肝硬化患者PVT形成的多因素Logistic回歸分析

2.5 2組肝硬化相關并發癥比較 與對照組比較，PVT組患者發生腹水、消化道出血比例升高(P<0.01)，但在肝性腦病發生上差異無明顯統計學意義(P>0.05)，見表5。84例PVT患者完善胃鏡檢查71例，食管靜脈曲張68例(為消化道出血的最主要原因)。

表5 對照組與PVT組并發癥比較 [例(%)]

2.6 2組隨訪與轉歸比較 在隨訪結束時，PVT組失訪4例(4.7%)，對照組失訪7例(7.8%)。PVT組病死46.25%(37/80)較非PVT組40.96%(34/83)，2組患者病死率比較差異無統計學意義(χ2/P=0.463/0.496)。

84例PVT患者中，25例有多次影像學檢查，觀察到轉歸如下：完全再通4例，部分再通2例，進展9例，穩定10例；最后死亡人數分別為：2例、0例、3例、6例。從死亡情況看，患者死亡與血栓轉歸無明顯相關性。

3 討 論

門靜脈血栓為肝硬化的常見并發癥之一，就門靜脈血栓形成的原因，目前傾向于使用菲爾紹(Virchow)靜脈血栓形成的三要素：血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態來解釋。NSBB可減少門靜脈血流量，Xu等[2]通過Meta分析提示使用NSBB的患者PVT發生風險是未使用者的4倍。但也有學者對結果提出質疑，認為其包含的文獻質量較低、數據存在明顯異質性，并認為兩者間可能只是相關的假象[10]。本研究發現，PVT組與對照組患者住院前使用NSBB差異無統計學意義(P>0.05)，但住院后PVT組較對照組使用NSBB的患者增多。分析其原因，考慮與筆者醫院為急救醫療中心，擁有更多患者首次發生危急重癥的資料，而肝硬化患者癥狀隱匿，大部分患者因消化道出血急診入院進而診斷肝硬化或進一步治療，如前所述在84例PVT中，65.48%的患者因消化道出血入院，而食管靜脈曲張出血為其最主要原因，大部分患者在入院前未診斷肝硬化或既往診斷肝硬化但未規范治療，故在入院前2組患者服用NSBB無明顯差異，而PVT組消化道出血患者更多，出血原因主要是食管胃底靜脈曲張，為行二級預防加用NSBB，故住院后PVT組NSBB使用高于對照組。Xu等[11]通過回顧性研究發現，在單因素分析時NSBB與PVT的進展高度相關，但多因素Logistic回歸分析發現，NSBB并非PVT進展的獨立危險因素。故本研究推測PVT組較對照組使用NSBB的患者更多，是門靜脈高壓或肝硬化進展所致結果，而非形成PVT的原因。同時鑒于國內外多種指南均指出使用NSBB二級預防食管靜脈曲張出血可減少病死率及改善預后，故仍推薦有PVT的食管胃底靜脈曲張出血患者繼續使用NSBB[1]。

本研究提示，有脾切除史的患者發生PVT的風險是無脾切除史患者的12.483倍，脾切術后PVT發生風險升高與Qi等[12]的研究類似，其原因考慮為：手術對血管的直接損傷、脾切術后血小板數量短期內升高、血液黏滯度增加、脾切后門靜脈血流量降低導致門靜脈流速降低等因素有關[13]。雖在單因素分析中有腹部手術史為PVT的高危因素，但在多因素分析中腹部手術并無影響，考慮其包含脾切除患者，故腹部手術非PVT的獨立危險因素。而血紅蛋白低考慮與PVT組消化道出血患者多有關。PVT組內鏡治療比例高于對照組，OR值為2.753，與劉金芝等[14]研究結果類似，考慮其與內鏡治療所致菌血癥或血管內皮損傷相關。

多數研究及我國指南提示PVT可能增加消化道出血、腹水及遠期病死率[1]。本研究提示。PVT組患者發生腹水、消化道出血的風險更高，考慮與PVT后門靜脈壓力增加相關，但2組病死率比較差異無明顯統計學意義(P>0.05)，與Gao等[15]的研究結果類似，其通過多中心回顧性研究提示，食管靜脈曲張套扎術(EVL)患者術后14 d和6周的高再出血率與PVT有關。PVT與EVL術后1年隨訪期間的病死率無關。目前發生PVT是否影響肝硬化患者的預后仍有爭議，Nery等[16]前瞻性觀察1 243例無PVT的肝硬化成人的超聲結果發現，在肝硬化患者中PVT的發展與基線時肝臟疾病的嚴重程度相關，但并不隨最近肝臟疾病的發展而發展，也沒有證據表明肝病的進一步進展與PVT的發展有關。但因PVT患者發生腹水、消化道出血的風險更高，臨床中若肝硬化患者發生與門靜脈高壓惡化相關的新癥狀如靜脈曲張出血和腹水，可能提示PVT的發生，需注意篩查[17]。

本研究仍有較多不足，首先本研究為回顧性分析，雖后續隨訪了患者的死亡等情況，但存在部分病例失訪的情況，另外使用NSBB的情況僅通過回顧性了解，患者是否長期規律服用無法獲取，故對NSBB與門靜脈血栓的關系問題仍需大樣本前瞻性研究證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳佳：設計研究方案，資料搜集整理，論文撰寫；肖瀟：提出研究思路，論文修改；萬曉強：論文修改及審核；鄭偉：設計研究方案，資料搜集整理，論文審核