DeBakeyⅠ型主動脈夾層患者血漿C-X-C趨化因子配體1、信號轉導和轉錄激活因子1表達水平及與預后的關系

李亮，路霖，龐云峰，魏凱，李小玲

主動脈夾層(aortic dissection，AD)是患者動脈壁分離形成真、假腔，而假腔流動的血液擠壓真腔引起的臨床綜合征[1-2]。DeBakeyⅠ型AD是假腔侵犯位置處于升主動脈到降主動脈范圍的AD類型，該類型手術難度大，預后生存率很低[3]。因而，尋找合適的術前指標判斷預后，及時采取早期干預改善預后，對提高DeBakeyⅠ型AD患者術后的生存率具有重要意義。一些炎性標志物已被證明與AD患者的預后有關[4-5]。趨化因子迅速升高可誘發或參與炎性級聯反應[6]。C-X-C趨化因子配體1(C-X-C chemokine ligand 1，CXCL1)可通過募集白細胞、激活促炎介質介導炎性反應[7]。信號轉導和轉錄激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)是Janus激酶(Janus kinase，JAK)/STAT通路核心因子，可調節嗜酸性粒細胞、淋巴細胞聚集，加重炎性反應[8]。目前CXCL1、STAT1與DeBakeyⅠ型AD的關系尚不明確。現分析CXCL1、STAT1在DeBakeyⅠ型AD患者血漿中的表達及其與疾病預后的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2018年7月—2020年4月青海省心腦血管病專科醫院心臟外科收治的DeBakeyⅠ型AD患者63例為觀察組，另選取同期在醫院體檢的健康者63例作為健康對照組。2組受試人員的性別、年齡、體質量指數(BMI)、心率、糖尿病史、吸煙史、飲酒史比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組高血壓史比例高于健康對照組(P<0.01)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(18-0516)，受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 健康對照組與觀察組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①術前進行主動脈CT增強血管造影，確診為DeBakeyⅠ型AD。②年齡60～80歲。③從出現首發癥狀到住院時間<4 d，處于急性期，且行開放手術治療者。(2)排除標準：①合并其他器官嚴重病變、神經系統功能損傷、頸動脈狹窄、惡性腫瘤、結締組織病者。②有腦血管病史或認知功能障礙史者。③出院前已死亡者。④出院后1年失訪或因非本疾病因素死亡者。⑤臨床資料不完整者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血漿CXCL1、STAT1表達水平檢測：采集DeBakeyⅠ型AD患者入院時、健康對照組體檢當日空腹靜脈血3 ml，存放于真空EDTA抗凝管中，靜置2 h，離心分離血漿，在-80℃冰箱中凍存待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫(ELISA)法檢測血漿CXCL1、STAT1表達水平，試劑盒購自上海澤葉生物科技有限公司，以Multiskan FC型酶標儀(美國Thermo Electron公司)于450 nm處測吸光度(optical density，OD)值，繪制標準曲線計算血漿樣本中CXCL1、STAT1表達水平。

1.3.2 隨訪：DeBakeyⅠ型AD患者出院后1年內進行電話隨訪或上門隨訪，將死亡患者歸為預后不良亞組(17例)，存活患者歸為預后良好亞組(46例)。

2 結 果

2.1 2組血漿CXCL1、STAT1表達比較 與健康對照組比較，觀察組患者血漿CXCL1、STAT1表達水平均顯著升高(P<0.01)，見表2。

表2 健康對照組與觀察組血漿CXCL1、STAT1表達水平比較

2.2 不同預后亞組患者血漿CXCL1、STAT1表達比較 與預后良好亞組比較，預后不良亞組患者血漿CXCL1、STAT1表達水平均顯著升高(P<0.01)，見表3。

表3 預后良好亞組與預后不良亞組患者血漿CXCL1、STAT1表達水平比較

2.3 影響DeBakeyⅠ型AD患者預后的Logistic回歸分析 將DeBakeyⅠ型AD患者預后情況作為因變量，以血漿CXCL1、STAT1水平為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，血漿CXCL1、STAT1水平升高均為DeBakeyⅠ型AD患者預后不良的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響DeBakeyⅠ型AD患者預后的多因素Logistic回歸分析

2.4 血漿CXCL1、STAT1表達水平判定DeBakeyⅠ型AD患者預后的價值 繪制ROC曲線結果顯示，血漿CXCL1、STAT1高表達及二者聯合預測DeBakeyⅠ型AD患者預后不良的AUC分別為0.891、0.886、0.968，二者聯合預測DeBakeyⅠ型AD患者的預后價值高于單項預測，但差異無統計學意義(Z/P=1.547/0.061,1.432/0.076)，見表5、圖1。

表5 血漿CXCL1和STAT1表達水平對DeBakeyⅠ型AD患者預后不良的預測價值比較

注：CXCL1.C-X-C趨化因子配體1；STAT1.信號轉導和轉錄激活因子1

3 討 論

AD是一種心血管危急重癥，由遺傳、環境、創傷等多種因素共同導致，具有起病急、病情進展快、病死率高等特點。據相關研究報道，每100萬人中AD的發病例數為5～30例，急性期發病24 h以內，病死率以每小時1%遞增，2周病死率可高達80%，1年后存活率僅10%左右[9]。DeBakeyⅠ型是較為常見的AD類型，占AD的60%～70%，由升主動脈向主動脈弓、降主動脈累及，預后通常較差[10]。手術是AD的有效治療方法，但DeBakeyⅠ型AD累及血管多且復雜，手術時間相對較長且創傷范圍大，術后并發癥的發生率和病死率仍較高[11]。因此，尋找合適的指標術前評估DeBakeyⅠ型AD患者預后，以便早期干預改善患者預后，仍是臨床亟需解決的問題之一。

在AD發生、發展中，炎性反應扮演著重要角色。相關研究發現，AD患者的主動脈壁中層可觀察到炎性細胞，并認為炎性反應可聚集炎性細胞、分泌炎性介質，使細胞外基質降解，進而導致主動脈中膜的平滑肌細胞壞死，主動脈管壁對抗壓力的能力減弱，最終引起內膜破裂，形成夾層[12-13]。余麗瓊等[9]研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值越高，急性AD患者的短期、長期死亡風險越高。陳剛等[14]研究發現，急性A型AD患者機體炎性級聯反應會隨著病情進展而隨之放大。CXCL1是介導炎性反應的重要成員，可募集中性粒細胞等炎性細胞，誘發炎性反應損傷[15]。本研究中，CXCL1在DeBakeyⅠ型AD患者血漿中顯著升高，其中預后不良者CXCL1水平高于預后良好患者，表明CXCL1可能通過募集炎性細胞、放大炎性級聯反應參與DeBakeyⅠ型AD的發生，并影響患者的預后發展，與相關研究相符[9，14]。

STAT1是STAT家族中最早被發現的轉錄因子，在細胞膜受體與效應器之間進行信號轉導，其過度表達可調節嗜酸性粒細胞等細胞聚集，促進炎性介質產生，加重炎性反應[16]。田大偉等[17]研究表明，舒利迭(沙美特羅替卡松粉吸入劑)聯合孟魯司特能降低外周血STAT1 mRNA表達，降低嗜酸性粒細胞百分比，減輕炎性反應。本結果顯示，DeBakeyⅠ型AD患者血漿STAT1水平顯著升高，且預后不良患者血漿STAT1水平較預后良好患者顯著升高，表明STAT1可能通過介導炎性反應參與DeBakeyⅠ型AD的發生及不良預后發展過程，其機制可能與STAT1對嗜酸性粒細胞等細胞的聚集作用有關[16]。Logistic回歸分析發現，血漿CXCL1、STAT1水平升高是DeBakeyⅠ型AD患者預后不良的危險因素。ROC曲線分析結果顯示，血漿CXCL1表達水平預測DeBakeyⅠ型AD患者預后不良的敏感度、特異度分別為0.706、0.935，血漿STAT1表達水平預測的敏感度、特異度分別為0.882、0.804，均有一定預測價值。使用血漿CXCL1、STAT1表達水平聯合預測DeBakeyⅠ型AD患者預后的敏感度、特異度分別為0.882、0.935，能彌補單獨檢測的不足，更好地預測DeBakeyⅠ型AD患者預后情況。

綜上所述，DeBakeyⅠ型AD患者血漿CXCL1、STAT1表達水平均顯著升高，是患者預后不良的危險因素，兩者聯合檢測對DeBakeyⅠ型AD患者預后有更好的預測價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李亮：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，論文修改；路霖：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；龐云峰：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；魏凱：進行統計學分析；李小玲：課題設計，論文撰寫