心房顫動抗凝治療新進展及風險評估與管理

李樹仁，曹君嫻，王飛

心房顫動患者直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOAC）治療新進展

專家簡介：李樹仁，河北省人民醫院心內科二級教授、主任醫師。河北省有突出貢獻的中青年專家，河北省省管優秀專家。中國中藥協會微循環用藥專業委員會常委、中華醫學會心血管病學分會精準心血管病學學組委員、中國醫師協會心血管分會委員、河北省藥學會微循環用藥多學科協作專業委員會主任委員、河北省醫學會心血管分會副主委、河北省醫學會心電生理和起搏學分會副主任委員。主要研究方向是冠心病介入和心力衰竭。近年來，主持了三十余項省級科研課題，發表科技論文200余篇，獲河北省科技進步獎勵五項。其中，以第一主研人獲河北省科技進步二等獎一項、三等獎三項。

抗凝治療是心房顫動綜合治療中的重要環節，研究表明，DOAC預防心房顫動患者發生卒中的效果不劣于維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA），且出血風險較低[1]。目前國內外指南均推薦非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者優先使用DOAC進行抗凝治療[2-3]。但心房顫動患者的抗凝管理仍有許多問題亟待解決，如不同類型、劑量DOAC對心房顫動患者的臨床獲益及風險以及患者存在不同并發癥時如何選擇抗凝治療策略等，近期的臨床研究得出了一些結果，現概括如下。

1 不同類型、劑量DOAC對心房顫動患者的臨床獲益及風險

1.1 卒中/系統性栓塞（systemic embolism，SE）風險關于DOAC與華法林對心房顫動患者卒中/SE風險影響的對比研究發現，與華法林相比，DOAC降低心房顫動患者卒中風險的效果更好[4-8]。研究顯示，不同類型DOAC（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）降低心房顫動患者血栓事件發生率的效果類似[9-11]，但FRALICK等[12]研究發現，阿哌沙班和達比加群比利伐沙班降低心房顫動患者卒中/SE風險的效果好。CARNICELLI等[13]研究發現，在心房顫動患者中，接受標準劑量DOAC治療者卒中/SE年發生率低于接受華法林治療者，接受低劑量NOAC治療者卒中發生率高于接受華法林治療者。丹麥一項研究發現，標準劑量與低劑量DOAC在降低心房顫動患者卒中/SE發生率方面并沒有明顯差異[14]。因此，關于不同類型、劑量DOAC對心房顫動患者卒中/SE風險的影響，需要更多高質量的臨床試驗進一步評價。

1.2 全因死亡率 既往研究證明，接受阿哌沙班治療的心房顫動患者全因死亡率低于接受華法林治療的患者，而接受其他類型DOAC（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）治療的患者全因死亡率與接受華法林治療的患者比較無差異[10-11]。RAY等[15]研究顯示，接受利伐沙班治療的心房顫動患者死亡率高于接受阿哌沙班治療的患者。TALMOR-BARKAN等[16]分別采用利伐沙班和阿哌沙班治療心房顫動患者，結果顯示，利伐沙班組全因死亡率低于阿哌沙班組；針對年齡＜70歲患者的亞組分析發現，利伐沙班可明顯降低患者死亡率。但各研究納入人群、藥物的使用情況等均有不同，需要更多的頭對頭試驗對不同藥物的臨床獲益及風險進行評估。

1.3 出血風險 有RCT結果顯示，接受DOAC治療的心房顫動患者出血風險明顯低于接受華法林治療的患者[4-7]。FRALICK等[12]、RAY等[15]及一項薈萃分析[11]結果均顯示，接受阿哌沙班治療的心房顫動患者比接受利伐沙班治療的患者出血風險低。TALMORBARKAN等[16]研究發現，接受阿哌沙班治療的心房顫動患者顱內出血（intracerebral hemorrhage，ICH）風險高于接受利伐沙班治療的患者，胃腸道出血（gastrointestinal bleeding，GIB）風險低于接受利伐沙班治療的患者。MENICHELLI等[11]研究首次發現，在心房顫動患者中，接受艾多沙班治療者比接受阿哌沙班治療者GIB風險高，且接受標準劑量和低劑量阿哌沙班治療的心房顫動患者的安全性均較好。因此，阿哌沙班可能是伴有大出血和GIB的心房顫動患者抗凝治療的首選藥物。

2 DOAC在伴有不同并發癥的心房顫動患者中應用的新證據

2.1 腎功能不全 在心房顫動合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者中，與華法林相比，DOAC可明顯降低其缺血性卒中、大出血發生率及全因死亡率[17]。WETMORE等[18]研究發現，在心房顫動合并CKD患者中，標準劑量阿哌沙班可明顯降低其全因死亡率，而接受低劑量阿哌沙班與華法林治療的患者全因死亡率沒有明顯差異。AXADIA-AFNET 8研究和RENAL-AF研究分別采用2.5、5.0 mg阿哌沙班及華法林治療心房顫動合并重度腎功能不全患者，結果顯示，2.5、5.0 mg阿哌沙班及華法林在降低患者大出血風險及全因死亡率方面均沒有明顯差異[19-20]。因此，對于合并腎功能不全的心房顫動患者，DOAC的藥物選擇及劑量調整需要進一步研究。

2.2 冠心病 研究顯示，在心房顫動合并冠心病患者的抗栓治療方案中，與三聯抗栓治療（triple antithrombotic therapy，TAT）策略相比，雙聯抗栓治療（double antithrombotic therapy，DAT）策略能明顯降低患者出血風險，而不增加患者缺血風險〔不論是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者還是慢性冠脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）患者〕[21]。AFIRE研究發現，在心房顫動合并穩定型冠心病患者中，利伐沙班單獨治療與利伐沙班聯合單一抗血小板藥物治療在預防卒中和降低總死亡率方面沒有明顯差異；此外，接受利伐沙班單獨治療的患者大出血發生率較低[22]。LEE等[23]對心房顫動合并冠心病患者隨訪3年發現，接受利伐沙班治療的患者復合臨床結局事件發生風險低于接受利伐沙班聯合單一抗血小板藥物治療的患者，提示利伐沙班單藥治療能為患者帶來長期臨床獲益。對于心房顫動合并不同時期冠心病患者，基于出血和血栓風險評分的個性化抗血栓方案值得進一步研究。

2.3 糖尿病 一項Meta分析結果顯示，心房顫動和糖尿病并存可增加血栓發生風險，無論心房顫動患者是否合并糖尿病，DOAC均比華法林安全有效[24]。研究顯示，與華法林相比，DOAC可降低心房顫動患者新發糖尿病的發生風險[25]。LIP等[26]表示，在心房顫動合并糖尿病患者中，與華法林相比，阿哌沙班與利伐沙班可降低患者SE風險，阿哌沙班與達比加群可降低患者出血風險；在不同類型DOAC中，阿哌沙班的出血風險最低，利伐沙班的出血風險最高。因此，對于心房顫動合并糖尿病患者，推薦優先選用阿哌沙班進行抗凝治療。

心房顫動患者栓塞風險與抗凝治療出血風險的評估

專家簡介：曹君嫻，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，主任醫師，教授，博士后，碩士研究生導師，黑龍江省醫療保健國際交流促進會心衰學會常務委員，黑龍江省老年醫學學會營養與食品安全專業委員會委員，《實用心腦肺血管病雜志》青年編委，獲得國家自然科學基金等多項科研基金，多次獲省及衛生廳科技進步獎及新技術獎。

1 心房顫動患者栓塞風險的評估

對于心房顫動患者卒中風險的評估，相關指南一致推薦基于臨床風險因子的CHA2DS2-VASc評分系統（除了中至重度二尖瓣狹窄或植入機械心臟瓣膜的患者）（推薦級別Ⅰ，B）[27-28]。該評分系統總結了臨床中常見的卒中危險因素，且得到了廣泛應用，見表1[28]。吸煙或肥胖與心房顫動患者卒中風險的關系存在爭議，故該評分系統未納入吸煙與肥胖。對于CHA2DS2-VASc評分≥2分（男性）或≥3分（女性）的心房顫動患者，推薦口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）進行抗凝治療以預防血栓栓塞（推薦級別Ⅰ，A）；CHA2DS2-VASc評分為0分（男性）或1分（女性）的患者始終具有較低的缺血性卒中發生率或死亡率（＜1%/年），不需要進行任何卒中預防治療[29]。但對于中間人群，即CHA2DS2-VASc評分為1分（男性）或2分（女性）的患者是否需要進行抗凝治療，目前仍無明確結論。研究顯示，相比于有0個非性別相關CHA2DS2-VASc危險因素〔CHA2DS2-VASc評分為0分（男性）或1分（女性）〕的心房顫動患者，有1個非性別相關CHA2DS2-VASc危險因素〔CHA2DS2-VASc評分為1分（男性）或2分（女性）〕的心房顫動患者隨訪期間發生嚴重心血管事件的風險增加[30]。

表1 CHA2DS2-VASc評分系統Table 1 CHA2DS2-VASc scoring system

理想的心房顫動患者卒中風險評分系統是在精確評估的基礎上，兼具簡單易操作性和實用性。除了常規的CHA2DS2-VASc評分系統外，現階段一些包括生物標志物在內的評分系統正在探索中，且已在部分RCT中獲得了驗證[31-34]。其中ATRIA量表[31-32]、Intermountain風險評分（Intermountain Mortality Risk Score，IMRS）[33]以及ABC-卒中風險評分[34]均對卒中風險有較好的預測價值。ABC-卒中風險評分包含了年齡、既往卒中/短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）史、超敏肌鈣蛋白T（hypersensitive troponin T，hs-TnT）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等指標，其預測心房顫動患者卒中風險的有效性已被證實[35-37]。此外，還有一些RCT正在進行中，如ABC-AF研究（NCT03753490）。目前的研究結果提示，對于CHA2DS2-VASc評分最初定為低風險和具有單一非性別相關CHA2DS2-VASc危險因素的心房顫動患者，生物標志物可進一步細化、區分其卒中風險，從而有助于該類患者抗凝治療決策的選擇。

相關指南推薦，心房顫動患者抗凝治療的選擇應基于栓塞風險的評估，而不管心房顫動是首次發病、陣發性、持續性、長期持續性還是永久性的（推薦級別I，B）[27]。女性是一個與年齡有關的卒中風險調整因素，且研究發現，女性心房顫動患者卒中發生風險增加，特別是＞75歲的老年女性患者；然而，如果沒有其他危險因素，僅女性并不會增加卒中發生風險[30]。老年心房顫動患者有多種共病且經常變化，因而其卒中風險需要在每次臨床回顧中重新評估。此外，對于最初卒中風險較低的心房顫動患者，應在風險評估后4～6個月重新評估其卒中風險（推薦級別Ⅱa，B）[28]。

2 心房顫動患者抗凝治療出血風險的評估

抗凝治療前，需要評估心房顫動患者潛在的出血風險。對于心房顫動患者抗凝治療出血風險的評估，目前的指南均推薦HAS-BLED量表，見表2，指南同時指出，高出血風險不應成為OAC的禁忌證，因為OAC的凈臨床效益在這類患者中甚至更大[28]。

表2 HAS-BLED量表Table 2 HAS-BLED Scale

應用HAS-BLED量表需要注意以下幾點：首先，應識別出血高風險（HAS-BLED量表評分＞3分）患者，以便早期和更頻繁地進行臨床復查和隨訪（推薦級別Ⅱa）；而具有不可改變的出血風險因素的高危患者，應在抗凝治療后4周而不是抗凝治療后4～6個月進行復診。其次，應鑒別心房顫動患者不可改變的和可改變的出血風險因素，并幫助其控制可改變的出血風險因素，且應在每次接觸患者時重新評估出血風險因素并進行管理。再次，不可改變的和可能改變的出血風險因素與可改變的出血因素協同作用是出血事件的重要驅動因素，因此，還要考慮可改變的和不可改變的出血風險因素間的相互作用。最后，心房顫動患者出血風險是動態變化的，與基線時出血風險相比，實時出血風險具有更高的大出血事件預測能力。

除HAS-BLED量表外，基于生物標志物的ABC-出血風險評分｛包括年齡、生物標志物〔生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、超敏心肌肌鈣蛋白T（hypersensitive cardiac troponin T，hscTnT）、血紅蛋白〕和臨床病史（既往出血史）｝也可用于評估心房顫動患者的出血風險，且有研究者認為ABC-出血風險評分優于HAS-BLED量表[37]。但也有研究認為，相比于HAS-BLED量表，ABC-出血風險評分在區分高出血風險的心房顫動患者方面并無明顯優勢，而HAS-BLED量表可以更好地識別低出血風險（即HAS-BLED量表評分為0～2分）患者[38]。

總之，對于心房顫動患者，無論是栓塞風險還是抗凝治療出血風險，指南均建議定期重新評估，以調整治療策略（如對于卒中低風險變為卒中中高風險的患者進行OAC治療），同時注意控制潛在的可改變的出血風險因素（推薦級別Ⅰ）[28]。

心房顫動患者抗凝治療出血風險管理及應對策略

專家簡介：王飛，醫學博士，副主任醫師，副教授，碩士研究生導師，上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院重癥醫學科行政副主任。致力于重癥感染與繼發性心肌損傷等方面的臨床與基礎研究。主持及參與上海市科委自然科學基金項目、上海健康醫學院及嘉定區科委、衛健委等項目10項，以第一作者及通信作者發表論文40余篇，其中SCI收錄21篇，副主譯《臨床急救醫學》專著1部，獲實用新型專利2項。獲上海市青年崗位能手、上海市衛生計生行業五四青年獎章、上海市嘉定區青年領軍人才、上海健康醫學院“優秀教學先進個人”及“優秀論文指導老師”等榮譽稱號。社會兼職：上海市醫學會危重病?？品謺嗄晡瘑T、上海市中醫藥學會危重病分會青年委員、上海市中西醫結合學會災害醫學專委會青年委員、上海市中西醫結合學會甲狀腺疾病專委會青年委員、上海市嘉定區醫學會急診與重癥醫學?？品謺瘑T兼秘書、上海市嘉定區急診ICU質控組秘書、《實用心腦肺血管病雜志》及Intensive Care Research青年編委，擔任多個SCI雜志審稿人。

抗凝治療是心房顫動患者的基礎及關鍵治療手段，然而其不可避免地會增加患者的出血風險。研究發現，接受抗凝治療的心房顫動患者新發出血事件發生率為19.7%（646/3 277），臨床相關非大出血事件發生率為12.8%（418/3 277），大出血事件發生率為9.1%（297/3 277），而復發性出血事件發生率為8.65/100名患者·年，且在接受DOAC治療的患者中，同時使用地爾硫與較高的出血風險相關[39-40]。心房顫動患者抗凝治療后發生出血事件的影響因素較多，除了不可控因素（如年齡和既往合并大出血、卒中、腎移植、肝硬化、惡性腫瘤及基因等），若對一些可控的危險因素進行管理，如控制血壓、應用華法林時監測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、聯合使用抗血小板藥物或非甾體類藥物、控制飲酒等，同時糾正一些潛在的可控因素，如貧血、肝腎功能不全、血小板減少或血小板功能不全等，則可能降低患者出血風險[41-42]。目前有多種評估心房顫動患者出血風險的工具，包括HEMORR2HAGES量表、ATRIA量表、ORBIT量表、ABC量表、HAS-BLED量表及新的風險預測模型等[43]，但沒有一個量表被證實能夠較為精準地預測患者服用抗凝藥物后的出血風險[44]?；谝延醒芯恐懈髁勘眍A測出血的準確性[45-47]、DOAC臨床應用的廣泛性及臨床的可推廣性等多方面因素，研究者主要推薦采用HAS-BLED量表評估心房顫動患者抗凝治療后的出血風險[28，41，48]，且在該量表基礎上，結合其他相關指標（如基因及生物學標志物等）進行綜合判斷更合理[41]。此外，尤其需要重視HAS-BLED量表評分≥3分的心房顫動患者抗凝治療后的出血風險[28]。

對于心房顫動患者抗凝治療后出血事件的精準應對策略仍在進一步探索中，而控制可能的危險因素是預防出血事件的首要措施。對于已經發生的出血事件，應在暫停目前抗凝治療的基礎上，結合血紅蛋白、血小板、凝血功能、血肌酐及血漿藥物水平[49]等情況，對出血的嚴重程度進行評估，尋找并治療基礎病因，采用機械壓迫、內鏡或外科止血、藥物（如氨甲環酸、DOAC拮抗劑、凝血酶原復合物等）及輸血等一系列治療措施控制出血，在明確出血原因及控制出血后重啟抗凝治療；對于大出血患者，在明確且糾正出血原因的基礎上，權衡血栓風險和再出血風險后，再考慮重啟抗凝治療；但出血原因不明時，應考慮多學科討論并制定個體化的抗凝治療策略，從而降低血栓及再出血風險[50]。

總之，對于接受抗凝治療的心房顫動患者，在控制相關出血危險因素的基礎上，動態評估及實時監測其出血風險，及時采取相應的出血應對措施，之后評估血栓和再出血風險，并重啟抗凝治療，可能是現階段最有效的出血風險管理及應對策略。

本文無利益沖突。