羅沙司他聯合重組人促紅素治療尿毒癥腎性貧血維持性血液透析患者的效果分析

沈志偉 金秀名 陳軍童

河南省許昌市中心醫院腎內科 461000

尿毒癥的發生會導致患者出現一系列嚴重的腎臟功能性障礙及相關的臨床癥狀，且隨著疾病的進展，還會引發較多的臨床并發癥，其中腎性貧血是尿毒癥治療期間常見的并發癥，是由于患者腎臟組織功能障礙使腎臟產生促紅細胞生成素減少，進而使機體的血紅蛋白水平降低引發的貧血癥狀[1]。腎性貧血的發生將進一步加重原發性腎臟疾病的病情程度，是患者出現腎衰竭及病情進展至終末期的主要誘因。既往對于腎性貧血的治療主要以外源性促紅細胞生成素補充治療為主，并輔以鐵劑的補充，以及對患者原發性腎臟疾病的治療干預，但長期持續應用促紅素還可引起患者出現不良反應[2]。羅沙司他是近幾年開發出的一種小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，在調節機體的促紅素合成、鐵代謝等過程有良好效果，逐步應用于腎性貧血的治療[3]。本文旨在分析羅沙司他聯合重組人促紅素治療尿毒癥腎性貧血維持性血液透析患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月—2021年7月本院收治的102例尿毒癥腎性貧血患者為觀察對象，將其隨機分為觀察組、對照組，各51例，組間一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。納入標準：(1)經診斷確診為尿毒癥腎性貧血患者，符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》中相關診斷標準[4]；(2)均具有腎臟病致貧血的典型癥狀；(3) 均采取維持性血液透析治療；(4) 對重組人促紅素、羅沙司他等治療藥物無禁忌證；(5)知情本研究主要研究內容并自愿加入；(6)研究方案經過醫院倫理學委員會批準。排除標準：(1)合并其他血液科疾病；(2)非腎臟疾病導致的貧血；(3)入組前接受其他治療藥物干預的患者；(4)基礎資料、臨床檢測資料缺失或不完善的患者。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 兩組患者在維持性血液透析治療期間均給予貧血的常規治療，并給予口服鐵劑，糾正機體的水電解質功能紊亂等基礎手段。在此基礎上對照組患者給予重組人促紅素注射液(華潤昂德生物藥業，國藥準字S20030024，規格：5 000IU)治療，起始劑量為100～150U/(kg·周)，每周分3次靜脈推注，通常為起始劑量的2/3，每2～4周根據血紅蛋白、紅細胞壓積水平調整用藥量。觀察組在對照組基礎上給予羅沙司他膠囊(琺博進中國醫藥，國藥準字H20180023，規格20mg)口服治療，當患者體重在40～60kg時給藥劑量為100mg/次，當患者體重>60kg時給藥劑量為120mg/次，服藥頻次為3次/周，空腹服用或與食物同服。以4周為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：參照《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》[5]制定：①顯效：治療后的各項癥狀基本消退，Hb、SF、TF恢復至正常水平；② 有效：治療后患者的表觀癥狀得到顯著緩解，Hb、SF、TF水平得到顯著改善；③ 無效：治療后患者的表觀癥狀及Hb、SF、TF均無緩解。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)血液營養指標：于患者入院時、治療結束時采集患者的空腹靜脈血3ml，以XZ-P5生物安全型自動脫帽離心機(長沙湘智離心機儀器有限公司)對血液樣本進行離心分離，以cobas8000型全自動生化免疫分析儀(德國羅氏)檢測患者的血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白(TF)水平。(3)腎功能指標：上述血清上清液標本采用碘(125I)放射免疫分析法測定受試者的血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平值，采用cobas8000型全自動生化免疫分析儀(德國羅氏)測定患者的尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)水平，試劑盒購置于羅氏診斷產品(上海)有限公司。(4) 炎癥因子：血清上清液標本以熒光免疫分析法檢測缺氧誘導因子2α(HIF-2α)、基質金屬蛋白抑制酶1(TIMP-1)、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)水平，檢測儀器為AQT90 FLEX型全自動熒光免疫分析儀(丹麥雷度米特醫療設備有限公司)，檢測試劑盒購置于上海雷度米特醫療設備有限公司。(5) 治療安全性評估：記錄統計兩組患者不良反應發生率，如惡心嘔吐、腹瀉腹痛、皮疹、肝功能異常等。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.744，P=0.029<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組血液營養指標水平比較 治療后觀察組Hb、SF、TF水平均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液營養指標水平比較

2.3 兩組腎功能指標水平比較 治療后觀察組BUN、Scr、β2-MG水平均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組腎功能指標水平比較

2.4 兩組炎癥因子水平比較 治療后觀察組HIF-2α、TIMP-1、MCP-1水平低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組炎癥因子水平比較

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應總發生率無統計學差異(χ2=0.443，P=0.505>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

腎性貧血的發生以老年人群居多，將嚴重影響患者的生命健康、預后效果，甚至引發嚴重的心血管疾病，并加速患者的腎臟疾病進展至終末期，縮短患者的預期壽命。對于腎性貧血的治療，外源性的補充促紅細胞生成素和鐵劑是最為常用的治療方案，但隨著應用的增多，臨床發現這種常規治療手段的劣勢不斷地表現出來。主要體現在機體對外源性促紅細胞生成素的利用率偏低，轉化為機體能夠利用的內源性促紅細胞生成素的比例較少。另外長期持續地應用外源性促紅素治療，會使患者出現較多的不良反應，因此影響促紅細胞生成素在腎性貧血患者中的廣泛應用。

本文中觀察組患者增加羅沙司他膠囊口服治療，患者的臨床療效得到顯著的提升，表明羅沙司他的應用能夠進一步提高腎性貧血患者的治療效果，這與既往的臨床報道結果基本一致[6]。這是因為羅沙司他是一種新型的HIF脯氨酰羥化酶抑制劑，HIF是在低氧條件下調控促紅細胞生成素基因的主要轉錄因子。羅沙司他的應用能夠促進促紅細胞生成素的合成，而脯氨酰羥化酶能快速降解HIF[7]。脯氨酰羥化酶抑制劑能夠與脯氨酰羥化酶結合，抑制脯氨酰羥化酶的活性，從而提高機體的HIF濃度，進而促進內源性促紅素的生成。羅沙司他的應用可以上調機體促紅細胞生成素的水平，同時還可增強促紅細胞生成素受體和轉鐵蛋白受體的活性，改善機體的鐵代謝。在本文中觀察組患者治療后的Hb、SF、TF水平均高于對照組，表明羅沙司他對于腎性貧血的良好治療效果，可提升患者的血液營養指標水平。

在腎功能指標對比方面，觀察組患者治療后的BUN、Scr、β2-MG水平均低于對照組，腎功能各項指標得到顯著的改善。表明應用羅沙司他對于腎性貧血原發疾病的治療也有著良好的效果。尿毒癥病情的進展是一個炎性反應參與的過程，伴隨著多種炎性因子水平的上升，HIF-2α在機體中缺氧環境時會異常升高表達，在尿毒癥患者中由于貧血導致的血紅蛋白減少使血紅蛋白運輸氧的功能減弱，患者的血液處于缺氧狀態，導致HIF-2α呈現高表達。TIMP-1為基質金屬蛋白酶的抑制因子，在尿毒癥患者炎癥介質的釋放和浸潤過程中，TIMP-1也處于高表達狀態。MCP-1是趨化細胞因子家族中的重要組成部分，主要由單核巨噬細胞和成纖維細胞分泌得到，可以趨化單核巨噬細胞，進而通過參與抗原呈遞和吞噬、細胞遷徙及調節免疫平衡等途徑參與機體的炎性反應，并在機體炎性反應過程中呈現高表達。本文中觀察組治療后的HIF-2α、TIMP-1、MCP-1水平低于對照組，表明羅沙司他的應用能抑制機體的炎癥反應，這可能是因為羅沙司他的應用降低了患者腎臟組織功能的炎性損傷，并且有助于炎性損傷組織的自身修復，使各項炎性因子水平下調。在治療安全性評估中，兩組不良反應總發生率無統計學差異(P>0.05)，大量的臨床研究顯示羅沙司他的不良反應主要為輕度身體不適，反應程度多為輕微狀態，羅沙司他膠囊以口服的方式給藥安全性較好。

綜上所述，羅沙司他聯合重組人促紅素治療尿毒癥腎性貧血維持性血液透析患者的效果良好，能夠改善患者的貧血指標，糾正機體的鐵代謝功能，改善患者腎功能指標，降低機體炎性因子水平，治療安全性好。