利妥昔單抗對特發性膜性腎病患者的應用效果分析

李鴻飛 鄭利凱 鄭新亞

河南省新密市第一人民醫院腎病內科 452370

特發性膜性腎病是原發性腎病綜合征常見的一種病理類型，臨床多表現為大量蛋白尿、水腫、高血壓、血尿等，嚴重時會引發深靜脈血栓和感染的發生，進而導致腎功能損傷，嚴重影響患者身心健康[1]。目前，臨床常通過給予患者大劑量激素、環磷酰胺以及其他免疫抑制劑類藥物來改善患者臨床癥狀，促進患者恢復，但傳統治療方案臨床療效并未顯著升高，且大劑量激素不良反應較大，對患者腎臟長期存活率并不確切[2]。他克莫司作為一種鈣調蛋白抑制類藥物，可以通過抑制T細胞活化及T細胞依賴性B細胞增生，進而調節患者免疫功能，促進特發性膜性腎病患者恢復[3]。利妥昔單抗是通過基因工程合成的一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，可以直接作用于腎小球基底膜的免疫球蛋白，進而緩解腎臟損傷，在自身免疫性疾病中效果顯著[4]。故而臨床考慮將其與中等劑量激素聯合使用治療特發性膜性腎病，探究其治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月—2020年12月收治的107例特發性膜性腎病患者作為觀察對象。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組。對照組53例中，男28例，女25例；年齡30～52歲，平均年齡(37.44±3.69)歲；體質量指數(BMI)21.5～26.4，平均BMI 23.64±1.45；病程4～10個月，平均病程(6.97±1.52)個月。觀察組54例中，男30例，女24例；年齡31～53歲，平均年齡(37.47±4.71)歲；BMI 21.7～26.8，平均BMI 23.71±1.47；病程3～11個月，平均病程(7.04±1.61)個月。兩組患者性別、年齡、BMI、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合特發性膜性腎病相關診斷標準[5]；(2)未接受相關治療；(3)年齡>18歲；(4)經患者及家屬同意，并經我院醫院倫理委員會批準。排除標準：(1)對本研究治療藥物過敏者；(2)合并其他自身免疫性疾病者;(3)患有嚴重精神疾病，或伴有語言溝通障礙者。

1.3 方法 兩組患者均給予中等劑量糖皮質激素治療。對照組在此基礎上給予他克莫司膠囊(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20083039，規格1mg×50s)口服治療，0.05～0.075mg/(kg·d)，早2粒，晚1粒，間隔12h。觀察組在常規治療的基礎上利妥昔單抗注射液(F.Hoffmann-la Roche Limited，國藥準字：S20080045，規格500mg：50ml)靜脈滴注，375mg/m2BSA(體表面積)，靜脈輸入，1次/周。兩組連續治療6個月。

1.4 觀察指標 (1)尿蛋白水平：于患者治療前和治療3個月、6個月后指導患者留取當天24h棄去晨尿之后的尿液，取100ml做尿蛋白定性實驗，經比濁法檢測24h尿蛋白定量。(2)血液生化指標：于患者治療前采取患者清晨空腹靜脈血，經離心機離心后取血清，采用全自動生化分析儀(貝登BS-220型)檢測血肌酐、血尿酸、總膽固醇、血清白蛋白水平。(3)細胞因子水平：于患者治療前后采取清晨空腹靜脈血，經離心機離心后取血清，經酶聯免疫吸附法檢測PLA2R、NGAL、25(OH)D3水平。(4)不良反應。

2 結果

2.1 兩組尿蛋白水平比較 兩組治療后3個月、6個月24h尿蛋白水平較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后尿蛋白水平比較

2.2 兩組血液生化指標比較 治療后，兩組血清白蛋白水平較治療前升高，且觀察組高于對照組；而兩組血尿酸、總膽固醇、血肌酐水平較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血液生化指標比較

2.3 兩組細胞因子水平比較 治療后，兩組PLA2R、NGAL水平較治療前下降，25(OH)D3水平較治療前升高，且觀察組上述細胞因子水平較對照組變化明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后細胞因子水平比較

2.4 兩組不良反應比較 兩組患者不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

特發性膜性腎病是以蛋白尿顯著升高為主要臨床表現的一種疾病，發病率及病死率在近年來呈現升高的趨勢，對人們日常生活及生命健康危害極大[6]。 目前，臨床認為其主要發病機制在于多種因素影響下，患者腎小球濾過率明顯升高，進而導致血清白蛋白水平下降，近年來諸多研究表明患者機體內免疫應答介導的炎性反應，是誘發腎小球濾過膜損傷，增加蛋白尿風險，導致患者高凝和水腫狀態的重要因素[7]。對于特發性膜性腎病的治療一直都是臨床上治療的熱點和難點，早期以激素類、免疫抑制類藥物為主，但是單一用藥效果均不明顯，且長期使用會增加患者的耐藥性[8]。所以臨床考慮聯合用藥治療，但是在多種藥物聯合作用下是否具有療效明顯提升的結局，臨床研究較少。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，可以有效抑制機體內T細胞活化及白介素產生，進而改善機體內免疫狀態，將其與常規中等劑量激素治療雖然具有一定的治療效果，但并不能直接改善患者尿蛋白水平。利妥昔單抗是一種人工合成的單克隆抗體，可以直接作用于B細胞和T細胞，有效清除機體內陽性B細胞，快速調節患者免疫功能。將其與常規中等劑量激素治療可能會對特發性膜性腎病患者產生積極影響。本實驗旨在分析其在特發性膜性腎病中的治療效果。

研究表明，特發性膜性腎病患者腎臟中的PLA2R有可能是造成患者發病的重要因素，同時機體內25(OH)D3異常下降也是導致患者病情加重的重要原因[9]。NGAL誘導間質細胞向上皮細胞轉化，在腎臟出現損傷時將刺激其分泌量增加。本文中，對照組治療后PLA2R、NGAL水平較治療前下降，25(OH)D3水平較治療前升高。通過中等劑量激素對機體內炎性因子的控制，有效降低免疫細胞損傷；同時聯合他克莫司對T淋巴細胞的胞質蛋白結合作用，直接抑制鈣調磷蛋白磷酸酶的磷酸酯酶活性，進而抑制多種細胞因子和炎癥介質的表達和釋放，產生強大的抗炎作用，促進對機體內PLA2R、NGAL水平的抑制[10]。觀察組各項細胞因子水平較對照組變化明顯，說明利妥昔單抗聯合中等劑量激素可以更有效治療特發性膜性腎病患者，通過利妥昔單抗對B細胞表面CD20的高度特異性結合，進而提高對抗體和抗體依賴性的細胞毒作用，促進對機體內陽性B細胞的清除，抑制機體內PLA2R的合成，同時其可以阻斷T細胞和B細胞的相互作用，進而改善機體免疫功能，提高對腎臟組織的保護作用及維生素D分泌[11]。

血液生化指標異常和蛋白尿增高是特發性膜性腎病患者的主要臨床表現。本文中，對照組治療后的24h尿蛋白、血尿酸、總膽固醇、血肌酐水平較治療前明顯下降，血清白蛋白水平較治療前升高，說明他克莫司聯合中等劑量激素可以改善特發性膜性腎病患者的臨床表現，但觀察組治療后的血液生化指標、24h尿蛋白水平較對照組變化明顯，提示利妥昔單抗聯合中等劑量激素治療特發性膜性腎病的療效更佳。通過利妥昔單抗對B細胞及T細胞作用分泌的炎性因子的抑制，有效降低其對腎功能損傷，縮小腎小球膜濾過率，進而抑制蛋白尿的產生；同時其可以緩解補體系統的異常激活及毛細血管壁、裂隙膜損傷，進而改善特發性膜性腎病患者的高凝狀態，糾正異常血液循環模式，預防血栓發生對患者腎臟的損害，促進血液生化指標改善。

兩組患者不良反應比較差異無統計學意義，提示利妥昔單抗常見的不良反應在于感染及輸注反應和消化道反應等藥物常見不良反應，說明在規范劑量范圍內用藥，不會增加患者不良反應，具有較高的藥物安全性。

綜上所述，利妥昔單抗聯合中等劑量激素可以有效治療特發性膜性腎病患者，可以改善患者免疫機制，有效降低腎功能損傷，且不會增加不良反應。本研究不足之處在于未對利妥昔單抗不同劑量展開研究分析，還需后期大量研究實驗證明。