HbA1c、E2、C肽對圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷價值*

吳小穎，陳彤華，邢雪鳳，安明

（三亞市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，海南 三亞 572029）

2 型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）指由于體內(nèi)胰島素進行性分泌不足或出現(xiàn)胰島素抵抗，致使血糖慢性升高的代謝性疾病[1]。亞臨床甲狀腺功能減退癥指血促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平升高，但甲狀腺激素水平正常的一類內(nèi)分泌疾病；糖尿病與甲狀腺疾病密切相關(guān)，相互影響。有研究[2]報道，糖尿病患者甲狀腺疾病的發(fā)病率約為非糖尿病人群的3 倍。亞臨床甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀不明顯，易被忽略，但亞臨床甲狀腺功能減退癥易進展為典型甲狀腺功能減退癥，可致使糖類、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)代謝異常，進而可能損傷多個系統(tǒng)，嚴重威脅著患者的健康。圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性由于卵巢功能減退，雌激素水平降低，引發(fā)內(nèi)分泌紊亂、自主神經(jīng)功能失調(diào)，該類T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率較高，早期發(fā)現(xiàn)對臨床預(yù)防及治療亞臨床甲狀腺功能減退癥尤為重要[3-4]。目前臨床尚缺乏診斷圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥的高特異性指標，亟需進行尋找。

糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin,HbA1c）能夠反映患者的血糖控制水平，可通過影響胰島素的分泌影響甲狀腺素的合成，其水平與亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生密切相關(guān)[5]。雌二醇（Estradiol,E2）具有負反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢-甲狀腺軸系統(tǒng)的作用，其水平降低可致使患者5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度改變，并可致甲狀腺激素水平的改變，參與亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生、發(fā)展[6]。C 肽為胰島素β 細胞的分泌產(chǎn)物，其與胰島素有一個共同的前體（胰島素原），高水平的胰島素和C 肽可增加亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生風險[7]。目前HbA1c、E2及C 肽的水平與圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥的關(guān)系目前尚不清楚，本研究以圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者為研究對象，探討HbA1c、E2及C 肽水平與圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年10 月三亞市人民醫(yī)院收治的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者254 例為研究對象。其中，圍絕經(jīng)期146 例，絕經(jīng)后108 例；年齡45～58 歲，平均（51.37±3.29）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.27～26.49 kg/m2，平均（22.83±3.02）kg/m2；T2DM 病程3～12 年，平均（8.06±1.47）年。納入標準：符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》的診斷標準[8]，均服用降糖藥物進行治療；均為圍絕經(jīng)期（絕經(jīng)過渡期至絕經(jīng)后1 年）及絕經(jīng)后（停經(jīng)＞12 個月）T2DM 患者[9]；年齡≥45 歲。排除標準：合并糖尿病嚴重并發(fā)癥；雙側(cè)卵巢切除或無功能；合并甲狀腺炎或甲狀腺功能亢進；近3 個月服用影響甲狀腺激素水平的藥物；嚴重肝、腎等重要器官功能障礙；有精神疾病；合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病；合并惡性腫瘤；妊娠或哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 HbA1c、E2及C 肽水平檢測 入院24 h 內(nèi)采集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL×2 份，其中1 份血樣經(jīng)乙二胺四乙酸抗凝處理后，采用微柱層析法（7179型全自動分析儀，上海日立高科技貿(mào)易有限公司）測定HbA1c（試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司），采用放射免疫法測定空腹和餐后2 h C 肽水平；另一份血樣采用Allegra X-5 醫(yī)用離心機（美國貝克曼公司）3 200 r/min 離心10 min（離心半徑80 cm），取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清E2水平（試劑盒購自浙江聯(lián)碩生物科技有限公司）。

1.2.2 亞臨床甲狀腺功能減退癥判斷[10]及分組 TSH水平升高（＞5.5 IU/L），但游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平正常（FT3正常范圍：3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4正常范圍：11.5～22.5 pmol/L），判定為亞臨床甲狀腺功能減退癥。圍絕經(jīng)期T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥為觀察一組、未合并的為對照一組；絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥為觀察二組、未合并的為對照二組。

1.2.3 臨床資料收集 收集所有患者的年齡、BMI、T2DM 病程、合并癥（高血壓、高脂血癥、冠心病）、用藥史、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、肌酐、尿素氮、白蛋白、血紅蛋白、血尿酸、尿白蛋白、24 h收縮壓（24 h SBP）、24 h 舒張壓（24 h DBP）、卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）、HbA1c、E2、空腹C 肽及餐后2 h C 肽。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制ROC 曲線；影響因素的分析用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥情況

146 例圍絕經(jīng)期T2DM 患者中有39 例合并亞臨床甲狀腺功能減退癥，發(fā)生率為26.71%；108 例絕經(jīng)后T2DM 患者中有36 例合并亞臨床甲狀腺功能減退癥，發(fā)生率為33.33%；圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.308，P=0.253）。

2.2 合并和未合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的圍絕經(jīng)期T2DM患者的臨床資料比較

兩組患者的年齡、BMI、用藥史占比、合并癥占比、FPG、2 h PG、肌酐、尿素氮、白蛋白、血紅蛋白、24 h SBP 及24 h DBP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c、餐后2 h C 肽及E2比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察一組的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽高于對照一組，E2低于對照一組。見表1。

表1 合并和未合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的圍絕經(jīng)期T2DM患者的臨床資料比較

2.3 合并和未合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的絕經(jīng)后T2DM患者的臨床資料比較

兩組患者的年齡、BMI、用藥史占比、合并癥占比、FPG、2 h PG、肌酐、尿素氮、白蛋白、血紅蛋白、24 h SBP 及24 h DBP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c、餐后2 h C 肽及E2比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察二組的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽高于對照二組，E2低于對照二組。見表2。

表2 合并和未合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的絕經(jīng)后T2DM患者的臨床資料比較

2.4 影響圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的因素

以是否發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退癥為因變量（否=0，是=1），以T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽（賦值為實測值）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果：T2DM 病程[=2.793（95% CI：1.032，3.058）]、尿白蛋白[=2.869（95%CI：1.574，4.086）]、HbA1c[=3.152（95% CI：2.036，5.183）]、E2[=3.340（95% CI：2.415，5.436）]、餐后2 h C 肽[=3.504（95% CI：2.874，6.879）]是影響圍絕經(jīng)期T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素（P＜0.05）；T2DM 病程[=2.846（95% CI：1.029，3.186）]、HbA1c[=3.074（95% CI：1.873，4.159）]、E2[=3.235（95% CI：2.057，5.836）]、餐后2 h C 肽[=3.691（95% CI：2.726，7.469）]是影響絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素（P＜0.05）。見表3、4。

表3 影響圍絕經(jīng)期T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

表4 影響絕經(jīng)后T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者聯(lián)合對圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者聯(lián)合診斷圍絕經(jīng)期T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的敏感性分別為71.79%（95%CI：0.549，0.845）、66.67%（95% CI：0.497，0.804）、74.36%（95% CI：0.576，0.864）、66.67%（95% CI：0.497，0.804），特異性分別為76.64%（95%CI：0.673，0.840）、78.50%（95% CI：0.693，0.856）、67.29%（95% CI：0.575，0.759）、98.13%（95% CI：0.928，0.997），AUC 分別 為0.751（95% CI：0.673，0.819）、0.772（95% CI：0.693，0.837）、0.686（95% CI：0.604，0.760）、0.894（95% CI：0.852，0.951）。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者聯(lián)合診斷絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的敏感性分別為75.00%（95% CI：0.575，0.873）、69.44%（95%CI：0.517，0.831）、72.22%（95% CI：0.546，0.852）、69.44%（95% CI：0.517，0.831），特異性分別為66.67%（95% CI：0.545，0.873）、77.78%（95% CI：0.662，0.864）、75.00%（95% CI：0.632，0.841）、95.83%（95% CI：0.875，0.989），AUC 分別為0.711（95% CI：0.616，0.794）、0.747（95% CI：0.655，0.826）、0.681（95% CI：0.584，0.767）、0.915（95% CI：0.845，0.960）。見圖1、2 和表5、6。

表5 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者聯(lián)合對圍絕經(jīng)期T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷效能

圖1 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者聯(lián)合診斷圍絕經(jīng)期T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的ROC曲線

圖2 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者聯(lián)合診斷絕經(jīng)后T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的ROC曲線

表6 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者聯(lián)合對絕經(jīng)后T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷效能

3 討論

隨著人們生活水平的日益提高，糖尿病已成為我國常見的內(nèi)分泌代謝疾病，糖尿病患者中90%以上為T2DM[11-12]。隨著糖尿病疾病的進展，可發(fā)生除胰島素以外的其他激素分泌異常，特別是甲狀腺激素，進而可提高亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生風險。有研究報道[13-14]，亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生可影響糖尿病患者的血糖代謝、增加胰島素依賴等，不利于患者的健康。通過探討HbA1c、E2及C 肽水平與圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥的關(guān)系，對臨床指導(dǎo)該類患者的治療及預(yù)后具有十分重要的意義。

本研究中，圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率均較高，分別為26.71%和33.33%；且圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率相近。本研究結(jié)果表明，圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后合并亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽高于未合并者，E2則低于未合并者，提示圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后亞臨床甲狀腺功能減退癥患者T2DM 病程較長，且血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c、E2及餐后2 h C 肽存在明顯異常；合并及未合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期T2DM 患者有統(tǒng)計學意義的指標一致，推測可能與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期患者的體內(nèi)代謝狀態(tài)幾乎相同有關(guān)。多因素Logistic 分析結(jié)果顯示，T2DM 病程、尿白蛋白、HbA1c、E2、餐后2 h C 肽為影響圍絕經(jīng)期T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素，T2DM 病程、HbA1c、E2、餐后2 h C 肽是影響絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素。分析原因為T2DM 病程越長，血糖不佳的時間也越長，同時由于胰島素分泌不足可影響甲狀腺素的合成，機體通過負反饋調(diào)節(jié)可使TSH 水平升高，進而提高了亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生風險[15]。HbA1c 為臨床評估糖尿病患者近期血糖控制的常用指標，其異常升高表示患者的血糖控制欠佳，同時還可能伴隨血脂代謝紊亂，可使TSH 水平升高而導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生[12]。E2為女性機體中卵巢分泌活性較強的雌激素，其水平降低可影響患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)，與亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生密切相關(guān)[16]。餐后2 h C 肽水平異常偏高，表示餐后可能存在高胰島素血癥，可加速脂肪的運動分解，此外由于外周組織受脂肪酸的利用降低等因素的影響，可致使脂代謝紊亂、胰島素抵抗的發(fā)生，進而可增加亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生風險[17]。圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后T2DM 患者發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素大致相同，但尿白蛋白僅為圍絕經(jīng)期患者發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素，其原因可能與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期患者內(nèi)分泌狀況、自身體質(zhì)狀況等存在一定的差別有關(guān)。故在臨床中需控制以上因素對圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者的影響，以降低亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者聯(lián)合診斷圍絕經(jīng)期T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的敏感性分別為71.79%、66.67%、74.36% 和66.67%，特異性分別為76.64%、78.50%、67.29%和98.13%，AUC 分別為0.751、0.772、0.686 和0.894；HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者聯(lián)合診斷絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的敏感性分別為75.00%、69.44%、72.22%和69.44%，特異性分別為66.67%、77.78%、75.00%和95.83%，AUC 分別為0.711、0.747、0.681 和0.915，提示HbA1c、E2、餐后2 h C 肽水平三者聯(lián)合對圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷效能較高，可作為臨床診斷亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生的重要參考指標。HbA1c、E2及餐后2 h C 肽對亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生診斷效能較高的機制可能為：圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者HbA1c 異常偏高，可使胰島素分泌不足，導(dǎo)致脫碘酶活性降低，不利于甲狀腺素的合成，TSH 水平升高，進而導(dǎo)致甲狀腺功能降低，致使亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生[2，18]；隨著圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者生理過程的進展，E2水平降低，可能加重患者的慢性炎癥、脂代謝異常等，致使患者代謝紊亂，進而導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生，但其具體機制還需進一步探討[19]；C 肽為一種具有多種生物活性的多肽，其可長期在外周血中循環(huán)不經(jīng)過肝臟攝取，主要由腎臟清除，其代謝清除率遠遠小于胰島素，故C 肽水平較為穩(wěn)定，且是否使用胰島素不會影響C 肽水平[20]。

綜上所述，HbA1c、E2、餐后2 h C 肽是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的危險因素，且三者聯(lián)合對圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷效能較高，可作為臨床診斷亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生的重要參考指標。故圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM患者在加強對血糖管理的同時，還需早期篩查HbA1c、E2 及餐后2 h C 肽水平，若存在異常應(yīng)及早進行干預(yù)，以進一步改善圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后T2DM 患者的健康狀況。