浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛隨機對照試驗的Meta分析和試驗序貫分析

洪婉儀，江鋼輝，劉冰清

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006）

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia）屬于帶狀皰疹后遺癥，在帶狀皰疹的皮疹消失之后，若患處皮膚遺留有長時間的疼痛超過1個月，則為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，疼痛為陣發(fā)或持續(xù)性的針刺樣、燒灼樣疼痛等，嚴重者會出現(xiàn)焦慮、抑郁等癥狀。臨床上常用藥物療法進行抗病毒、消炎和止痛，但治療效果不顯著[1]。浮針療法是運用浮針針具，在局部疼痛的周圍或遠端的皮下淺筋膜層進行掃散、再灌注等操作的針刺方法，可用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。本研究通過對浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的隨機對照試驗進行全面檢索與Meta分析，評價浮針療法治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的有效性，以期為臨床選取診療方案提供理論借鑒及循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、美國生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（Embase）、國際循證醫(yī)學(xué)圖書館（Cochrane Library）、科學(xué)網(wǎng)（Web of science）等各大數(shù)據(jù)庫。檢索語言為中文和英文；檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2022年1月；有關(guān)浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的研究文獻。中文檢索詞包括“浮針”“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”，英文檢索詞包括“FU’s subcutaneous needling”“FSN”“Floating needle”“Postherpetic neuralgia”“Neuralgia，Postherpetic”“PHN”。

1.2 納入標準

（1）研究對象：診斷為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的患者，診斷標準主要參照《中西醫(yī)結(jié)合皮膚病學(xué)》[2]及《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]或依據(jù)Schmader[4]的診斷標準，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等確診，試驗組和對照組患者性別、年齡、病程等基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（2）干預(yù)措施：治療組以浮針為主，單獨或與其他療法聯(lián)合使用。對照組采用除浮針以外的其他治療措施。（3）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT）。（4）結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為疼痛緩解有效率，緩解程度運用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分。總有效率=（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。愈顯率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標：①疼痛面積；②抑郁自評量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）；③焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）；④疼痛分級指數(shù)評分（Pain rating index，PRI）；⑤簡化McGill疼 痛 評 分 表（short-form of M-cGill pain questionnaire，SF-MPQ）。

1.3 排除標準

（1）非隨機對照試驗；（2）試驗組中無浮針或以浮針為輔的文獻；（3）對照組使用浮針的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻，則保留報道數(shù)據(jù)較完整的文獻；（5）綜述、病例報道、專家經(jīng)驗、動物實驗等。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名評價人員以共同確立的檢索策略獨立進行檢索，并將檢索到的文獻導(dǎo)入到NoteExpress文獻管理軟件中進行查重，再通過瀏覽題目和摘要進行初篩，對可能符合條件的文獻進行全文閱讀再次篩選，并對結(jié)果進行交叉核對，若存在異議，則討論或邀請第三方做出決定。

1.5 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件內(nèi)置風(fēng)險評估工具來評價納入文獻，內(nèi)容包括隨機分配方式、是否分配隱藏、是否對研究人員和受試人員施盲、有無對結(jié)果評價者施盲、結(jié)局數(shù)據(jù)完整與否、有無選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚共7個方面，并根據(jù)風(fēng)險偏倚程度判斷為“低風(fēng)險”、“風(fēng)險不明”或“高風(fēng)險”。由2名評價人員獨立評價，如果存在分歧，則邀請第三方幫助判斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對各研究之間進行異質(zhì)性檢驗，如果沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），使用固定效應(yīng)模型；如果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＞50%），使用隨機效應(yīng)模型。二分類變量選擇比值比（OR）、連續(xù)變量使用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，對各效應(yīng)量及其95%的可信區(qū)間（CI）進行分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖分析是否有潛在的發(fā)表偏倚。應(yīng)用TSA V0.9 Beta軟件進行試驗序貫分析，以此評價研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略，在中英文數(shù)據(jù)庫共檢索得到81篇文獻。其中，中文數(shù)據(jù)庫：CNKI 23篇、萬方數(shù)據(jù)庫26篇、CBM 17篇、維普數(shù)據(jù)庫14篇；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed 0篇、Embase 0篇、Cochrane Library 1篇、Web of science 0篇。排除重復(fù)文獻47篇，通過瀏覽標題、摘要后排除6篇，進一步閱讀文獻后剔除干預(yù)措施不符、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)缺漏的文獻15篇，再次精讀全文復(fù)篩后最終納入13篇[5-17]中文文獻。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛文獻檢索流程與結(jié)果Figure 1 Flow chart and results of screening literature on Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.2 納入文獻特征

2.2.1 一般情況

納入的13篇[5-17]RCT文獻納入均為中文文獻，發(fā)表時間從2014年到2020年，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者共計955例，其中，試驗組477例，對照組478例。2組患者基線特征無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

2.2.2 干預(yù)措施

納入的13篇[5-17]研究試驗組均以浮針治療為主，其中，有1篇[10]研究運用浮針作為試驗組、局部圍刺作為對照組，3篇[12，14，17]研究運用浮針為試驗組、西藥為對照組；3篇[9，11，16]研究以浮針聯(lián)合刺絡(luò)拔罐為試驗組、圍刺作為對照組；2篇[8，15]研究則在相同治療的基礎(chǔ)上（西藥或中藥），試驗組使用浮針、對照組使用圍刺；其余4篇[5-7，13]研究均以浮針聯(lián)合對照組相同的治療（西藥或中藥，伴或不伴普通針刺）作為試驗組。見表1。

2.2.3 結(jié)局指標

納入的13項[5-17]研究均比較了試驗組與對照組的總有效率，其中，有4項[6-7，14-15]研究參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》，2項[9，13]研究參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，這幾種標準略有差異，但均將療效定性為有效或以上3個等級（如：有效、顯效、治愈）和無效1個等級。納入的研究中，有3項[8，10，17]研究選用簡化McGill疼痛評分表（SF-MPQ），9項[5-7，9-11，13，15-16]研究以VAS評分記錄患者的疼痛程度；3項[8，11，16]研究記錄2組患者治療前后疼痛面積變化的差異；1項[9]研究根據(jù)抑郁自評量表（SDS）與焦慮自評量表（SAS）對2組患者治療前后焦慮、抑郁狀況變化差異進行評價。見表1。

表1 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛納入文獻基本特征Table 1 General data of the included studies on Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.2.4 不良反應(yīng)

納入的研究中，有4項[6-7，15，17]研究提及不良反應(yīng)，其中，有1項[17]研究提及浮針治療組有1例出現(xiàn)皮下瘀血，經(jīng)冷敷等處理后恢復(fù)正常；5例患者口服阿米替林后有自覺輕微嗜睡的癥狀，但對正常生活無影響；有1項[6]研究在治療過程中試驗組有2例、對照組有1例因房間悶熱引起輕度不適，休息后緩解；有1項[15]研究描述無不良反應(yīng)發(fā)生；有1項[7]研究描述了不良反應(yīng)的類型及處理方式，但并未提及是否發(fā)生不良反應(yīng)。見表1。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

根據(jù)風(fēng)險偏移評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評估。①隨機分配序列的方法：有7項[6，8-9，11，15-17]研究明確應(yīng)用了隨機數(shù)字表法，以上文獻可評為“低風(fēng)險”；5項[5，10，12-14]研究均僅提及為隨機分配、沒有進行詳細說明，評定為“風(fēng)險不明”；1項[7]研究采用隨機抽簽法，評為“高風(fēng)險”。②分配隱藏方案：所有文獻均沒有說明，評為“風(fēng)險不明”。③盲法的實施：所有文獻均未描述盲法的使用，評為“高風(fēng)險”。④測量偏倚：均未提及研究結(jié)果評價者實施盲法的方法，評定為“高風(fēng)險”。⑤結(jié)局數(shù)據(jù)完整性：文獻結(jié)局數(shù)據(jù)完整，均可評定為“低風(fēng)險”。⑥選擇性研究結(jié)果報告：納入的13篇文獻中未提及選擇性研究結(jié)果報告，評定為“風(fēng)險不明”。⑦其他偏倚來源：所有文獻都沒有提到排除其他偏倚來源，評為“風(fēng)險未知”。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛納入文獻偏倚風(fēng)險評估占比圖Figure 2 Percentage of bias risk assessment of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

圖3 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛納入文獻質(zhì)量評價Figure 3 Quality evaluation of the literature on the inclusion of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

納入的13項[5-17]研究比較了試驗組與對照組的總有效率。共納入病例955例，其中，試驗組477例，對照組478例。納入研究間不存在異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為[OR=4.11，95%CI（2.57，6.58），Z=5.90，P＜0.000 01]，提示組間總有效率具有差異性，即試驗組總有效率優(yōu)于對照組，結(jié)果見圖4。按照對照組不同的干預(yù)措施進行亞組分析，納入的13篇文獻中有4篇[5-7，13]報道了浮針聯(lián)合藥物（伴或不伴普通針刺）的總有效率高于藥物（伴或不伴普通針刺），3篇[12，14，17]報道了浮針的總有效率高于西藥，3篇[9，11，16]報道了浮針聯(lián)合刺絡(luò)拔罐的總有效率高于圍刺，其他3篇文獻中有2篇[8，15]報道了相同的基礎(chǔ)治療上（西藥或中藥）浮針的總有效率高于圍刺，1篇[10]報道了浮針的總有效率高于局部圍刺。亞組分析結(jié)果提示，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見圖5。該研究的倒漏斗圖提示，散點分布圖形不完全對稱，可能有發(fā)表性偏倚，考慮與本次系統(tǒng)評價選取的文獻質(zhì)量偏低或浮針治療后無統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果未能發(fā)表等因素有關(guān)。結(jié)果見圖6。

圖4 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛總有效率森林圖Figure 4 Forest plot of total effective rate of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

圖5 浮針組與對照組治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of Fu’s subcutaneous needling group and control group for postherpetic neuralgia

圖6 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛總有效率發(fā)表偏倚倒漏斗圖Figrue 6 Funnel plot for publication bias in literature on Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.4.2 愈顯率

將原研究中治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛后評估為治愈、顯效例數(shù)之和的比例作為愈顯率，納入文獻中有13篇[5-17]研究顯示了愈顯率的結(jié)果，其中，試驗組477例，對照組478例。異質(zhì)性檢驗（P=0.20，I2=24%），提示納入各研究之間同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為[OR=3.49，95%CI（2.54，4.79），Z=7.71，P＜0.000 01]，提示組間愈顯率具有差異性，即提示試驗組愈顯率優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖7。

圖7 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛愈顯率森林圖Figrue 7 Forest plot of the marked effective and curative rate of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.4.3 VAS評分

納入的文獻中，有9項[5-7，9-11，13，15，16]研究記錄了治療后VAS評分，共納入653例，其中，試驗組327例，對照組326例，納入研究間存在較大異質(zhì)性（P=0.000 6，I2=71%），結(jié)合臨床實際，異質(zhì)性的來源可能是評分方法較為主觀；選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果為[MD=-1.41，95%CI（-1.66，-1.16），P＜0.000 01]，表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，試驗組中單純浮針或與其他療法聯(lián)合在緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的疼痛程度上效果比對照組更好。結(jié)果見圖8。

圖8 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛VAS評分森林圖Figure 8 Forest plot of visual analogue scale of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.4.4 疼痛面積

納入的文獻中，有3項[8，11，16]研究記錄了治療前后疼痛面積的變化，共納入312例，其中，試驗組156例，對照組156例，異質(zhì)性檢驗（P=0.93，I2=0%），表明納入研究間不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為[MD=-37.12，95%CI（-42.47，-31.77），Z=13.59，P＜0.000 01]，表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故試驗組中單純浮針或與其他療法聯(lián)合在減少帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的疼痛面積上效果比對照組更好。結(jié)果見圖9。

圖9 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛疼痛面積森林圖Figure 9 Forest plot of pain area of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

納入的文獻中，有2項[6，17]研究共納入118例，其中，試驗組59例，對照組59例，納入研究間存在中等異質(zhì)性（P=0.14，I2=54%），選擇隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為[OR=0.56，95%CI（0.05，6.46），Z=0.46，P=0.65]，提示2組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同時2組均未見嚴重不良反應(yīng)、且不需進行特殊處理，表明安全性均較好。結(jié)果見圖10。

圖10 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Figure 10 Forest plot of the incidence of adverse reactions to subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.5 敏感性分析

逐個剔除所納入研究后，總有效率及VAS評分結(jié)果顯示仍有統(tǒng)計學(xué)差異，提示Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。結(jié)果見圖11。

圖11 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛敏感性分析Figure 11 Sensitivity analysis of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

2.6 總有效率TSA分析

設(shè)置Ⅰ類錯誤的概率是α=0.05，Ⅱ類錯誤的概率是β=0.2，樣本量作為期望信息值（RIS）。根據(jù)Meta分析結(jié)果，RR=1.16，相對危險降低度（relative risk reduction，RRR）為-16%，對照組事件發(fā)生率為81.5%。如圖12所示，本研究累計樣本量在第4個研究[11]后已穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，在包括第5項[12]研究之后所納入的研究均跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值且樣本量達到期望值（RIS）。因此，浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛可提高總有效率，且證據(jù)可靠。繼續(xù)給予懲罰統(tǒng)計量分析，結(jié)果見圖13，顯示懲罰后的Z值曲線超過了傳統(tǒng)界值（Z=1.96），肯定了浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛比對照組更有療效的結(jié)論。

圖12 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有效率的試驗序貫分析Figure 12 Trial sequential analysis on the effective rate of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

圖13 浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛懲罰統(tǒng)計量圖Figure 13 Penalty statistics plot of Fu’s subcutaneous needling for postherpetic neuralgia

3 討論

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是皮膚科和疼痛科臨床較常見的疾病，本病是在帶狀皰疹皮疹消退后出現(xiàn)的局部皮膚神經(jīng)性疼痛，由于水痘-帶狀皰疹病毒侵入機體，潛伏在脊神經(jīng)后跟，在免疫力下降時病毒繁殖，并隨著神經(jīng)纖維擴散至相應(yīng)節(jié)段的皮膚，使患者局部皮膚產(chǎn)生疼痛[16]。帶狀皰疹歸屬于中醫(yī)學(xué)“纏腰火丹”“蛇串瘡”的范疇。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛多根據(jù)帶狀皰疹的方案進行治療。其病因病機為毒邪與濕熱搏結(jié)以致氣血不通，或余毒未消、氣血瘀滯導(dǎo)致脈絡(luò)不通，不通則痛，治療上宜通筋絡(luò)、祛瘀血[9]。

浮針療法對局部病變神經(jīng)端進行治療，針體在皮下淺筋膜層掃散。浮針進行掃散運動，可使結(jié)締組織空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化，釋放出生物電；當病變局部接收了生物電的信號時，會產(chǎn)生反壓電效應(yīng)，激發(fā)人體的抗病機制，快速減輕疼痛[18]。同時，患者局部疼痛區(qū)域的血流量明顯較正常水平偏少，浮針療法通過再灌注操作可使局部缺血組織的血管充盈，促進患處血液循環(huán)流通，起到減輕疼痛的作用[19]。在中醫(yī)方面，浮針療法符合中醫(yī)“以痛為腧”“針至病所”理論，在痛點周圍或疼痛處神經(jīng)節(jié)段的夾脊穴選取進針點，針體在皮下掃散活動，針尖朝向病邪所在之處，可直接對病灶發(fā)揮治療作用[20-21]。

本研究納入的文獻以疼痛緩解有效率作為浮針療法治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的主要指標，疼痛的緩解程度主要采用視覺模擬評分測定。Meta分析結(jié)果顯示，單純浮針或聯(lián)合其他療法治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛相比藥物或普通針刺具有更高的有效率、愈顯率，更能促進疼痛面積的減少。對總有效率進行的試驗序貫分析進一步肯定了浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的療效，值得在臨床上推廣。

本研究系統(tǒng)評價了浮針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的療效，使用序貫分析可彌補Meta分析的不足，但仍存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在樣本量較小，選取文獻的質(zhì)量普遍偏低，都是中文文獻，大部分文獻沒有對隨機方法進行詳細的描述，納入文獻都沒有說明分配隱藏以及是否采用盲法，評價的量表較為主觀，存在偏倚可能。同時，各項臨床研究的浮針治法具體操作難以一致，臨床用藥也存在不同，這些都會導(dǎo)致各項研究之間的差異。

綜上所述，浮針療法在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療上療效明確，操作方便，安全性高，相比藥物或普通針刺治療能更好地提高總有效率、緩解癥狀、減少疼痛面積；但本研究目前所獲的證據(jù)存在不足，結(jié)果受納入文獻可能存在發(fā)表偏倚的影響，在臨床推廣應(yīng)用仍需要更多嚴格標準、高質(zhì)量、多中心的大樣本隨機雙盲對照試驗提供循證依據(jù)。