劉鳳斌治療重癥肌無力用藥規律的數據挖掘

黃遠程，田燕華，鄒雨杉，翁森輝，江其龍，李培武（指導：劉鳳斌，3）

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院白云醫院，廣東廣州 510470）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指因神經-肌肉接頭傳遞功能障礙而導致的自身免疫性疾病，臨床主要表現為上瞼下垂、復視、咀嚼困難、吞咽困難、呼吸困難、肢體無力等。MG患者全身骨骼肌均可受累，其生活質量嚴重受影響，部分患者可突發肌無力危象，危及生命[1-2]。目前西醫治療MG主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、胸腺切除等治療手段[3]，其臨床療效肯定，但這類治療手段具有患者病情易反復、藥物不良事件發生率較高等不足[4-6]。近年來，中醫藥治療MG獲得長足的發展，多項系統評價[7-8]表明，相較于單純西藥治療，中西醫結合治療MG在提高有效率、降低復發率、改善病情以及減少藥物副作用等方面具有明顯的優勢。

國醫大師鄧鐵濤教授（以下尊稱“鄧老”）早在20世紀80年代就提出，MG應屬于中醫學虛損病證范疇，具有虛弱和損壞的雙重含義。根據MG的臨床特征以及對“脾為氣血生化之源”“脾主肌肉”“治痿獨取陽明”“內傷脾胃，百病由生”等中醫理論的認識，鄧老以“脾胃虛損，五臟相關”為指導，運用中醫藥綜合療法從“脾（胃）腎相關”論治MG，取得良好的臨床療效[9-10]。國家“百千萬人才培養工程”培養對象、廣東省醫學領軍人才、廣東省名中醫劉鳳斌教授，是鄧老的學術繼承人，其傳承鄧老診治MG的學術思想和臨床經驗，結合自身臨床實踐，強調本病臨證與治療應重視“脾胃并治而有別”“血肉有情以補腎”，以更好地發揮中醫藥診治MG的優勢。本研究收集整理了劉鳳斌教授治療MG的有效病例的病案，對其臨床處方進行數據挖掘，系統總結其學術思想和辨證用藥規律，以期為MG的臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 病案資料來源及篩選收集劉鳳斌教授于2013年1月至2021年7月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診辨治MG的有效病例的病案。

納入以下病案資料：①病案患者符合《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）》[2]中的MG診斷標準；②患者年齡為18～80歲，男女不限；③病史、證型、中藥處方資料完整；④初診用藥后的復診患者，經療效評價評定為有效、顯效的，納入其初次就診處方，療效標準參照衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]中的《重癥肌無力療效判定標準》。

排除以下病案資料：①合并急性疾病如急性上呼吸道感染、急性胃腸炎等的患者；②合并嚴重的器質性疾病者，如嚴重心腦血管疾病、嚴重肝腎功能障礙等；③采用中醫藥治療無效的病案；④病例資料如證型、中藥處方缺如者。

1.2 數據錄入與規范采用Microsoft Excel 2016由兩人分別單獨錄入納入病案的一般資料（就診日期、病歷號、性別、年齡等）、證型、中藥處方、中藥劑量等數據，再由另一人對錄入的數據進行審核。根據2020年版《中華人民共和國藥典》[12]對藥名進行規范，如將“苡仁”規范為“薏苡仁”，將“云苓”規范為“茯苓”。整理證型及對應藥物的性味、歸經等，建立數據庫。

1.3 數據的統計與分析將Excel表中的相關數據導入由中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺（V2.5），運用平臺的“統計報表”功能，對數據庫中的證型及藥物的四氣、五味、歸經進行分析；運用“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能，對數據庫中的中藥處方進行藥物頻次統計及藥物間關聯規則分析[13]。

2 結果

2.1 證型分布根據納入與排除標準，共納入313例患者的臨床醫案，經規范證型名稱后，共得到4種證型，出現頻次最多的證型為脾腎虧虛證，結果見表1。

表1 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）的辨證分型統計Table 1 Syndrome types of myasthenia gravis differentiated by Professor LIU Feng-Bin

2.2 藥物頻次統計共納入313例MG患者，中藥處方313首，涉及中藥174味，累計使用頻次為4 836次。其中藥物出現頻率＞10.54%，即藥物使用頻次≥33次的中藥共29味，其分布結果見表2。

表2 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的高頻藥物分布（出現頻率＞10.54%）Table 2 Distribution of the high-frequency herbs（frequency＞10.54%）in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

2.3 藥物四氣、性味、歸經統計藥物的四氣、性味、歸經分析結果顯示，劉鳳斌教授治療MG的中藥處方藥物的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥；藥味主要為甘味，其次為苦味、辛味；藥物歸經主要歸脾、肺、腎、肝、胃經。結果見表3～表5。

表3 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的四氣分布Table 3 Distribution of the nature of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

表5 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的歸經分布Table 5 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

2.4 基于關聯規則的核心用藥組合規律分析運用關聯規則進行核心用藥分析，在置信度為0.6的條件下，設置支持度為10%、15%、20%，分別得到劉鳳斌治療MG中藥處方的核心用藥分別為30、20、16味，藥物間關聯規則分別為31 896、70 582、4 651條，結果見圖1。

圖1 不同支持度下劉鳳斌教授治療重癥肌無力（MG）處方藥物的關聯規則分析網絡圖Figure 1 Network diagrams for the association rules of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin（support being 10%，15%，20%respectively）

表4 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的五味分布Table 4 Distribution of the flavors of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

3 討論

重癥肌無力（MG）屬中醫“痿證”范疇，為中醫治療的優勢病種[14]。本研究對劉鳳斌教授于2013年1月至2021年7月辨治MG的313首門診處方進行數據挖掘，分析總結劉鳳斌治療MG的辨證用藥規律及學術思想。

3.1 證型、用藥頻次分析頻數分析結果顯示，劉鳳斌教授治療MG的辨證分型以脾腎虧虛證為主，其余證型為脾虛濕滯證、脾胃虛弱證、脾虛濕熱證。使用的174味中藥中，頻次居前10位的藥物為五指毛桃、白術、黃芪、升麻、柴胡、千斤拔、玄參、茯苓、紫河車、菟絲子，功效以益氣健脾、補腎填精為主，同時具有升舉陽氣、強筋健骨、滋陰降火之功，印證了MG的主要病機在于脾胃虛損、腎精不足、氣虛下陷，致肌肉筋骨失養。

人體生命活動的延續和氣血津液的生化，都有賴于脾胃運化的水谷精微，故稱脾胃為氣血生化之源、后天之本。脾之運化水谷功能正常，胃之受納、腐熟水谷功能正常，才能為化生精、氣、神、血、津液提供足夠的來源，臟腑、經絡、四肢百骸、筋肉皮毛等因而能得到充足的營養。脾主升清，脾虛氣陷，則生化無力，上瞼屬脾，故眼瞼無力下垂；脾虛則氣血生化乏源，不能充養于四肢肌肉，甚至脾虛及腎，天柱倒塌，故見頸軟頭傾、軀干全身無力；腎為胃關，胃腎虧損，吞咽困難乃至吞咽不下，飲水反嗆；再者，腎為先天之本，腎以其封藏、固蟄之性而具有藏精的功能，腎所藏之精不斷化生腎陰、腎陽，以之為五臟陰陽之根本。腎不藏精，常致整體陰陽失調，臟腑功能低下，氣血精神衰敗，故補腎益精為治療虛損病證的重要方法。因此，臨證治療MG應脾腎并治，滋養元氣，培固人體之本、氣血生化之源，以恢復人體正常肢體活動。全國首批名中醫張靜生教授亦認為脾腎虛損是MG的基本病機，治療以溫補脾腎為主[15]。

3.2 藥物性味與歸經分析性味與歸經結果顯示，劉鳳斌教授治療MG所用藥物的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥；藥味主要為甘味，其次為苦味、辛味；藥物歸經主要歸脾、肺、腎、肝、胃經。溫性藥能補火助陽、溫經通絡，寒性藥能涼血降火，寒溫并用以和陰陽，平補脾腎以防傷津耗液。甘能補、能和，有補益、和中的作用，可治療脾腎虧虛證、脾胃虛弱證。辛味能散、能行，有行氣、行血作用，可升發陽氣，苦辛并進更可調氣機升降。苦味能燥，與寒性藥合用可治療濕熱證。MG主要治在脾經、腎經，另外還需注重肺經、肝經用藥。肺為華蓋，主氣，為脾之子臟，主司一身之氣的生成和運行。肝屬木，主升發，在體合筋，在竅為目，為腎之子臟。肺肝得治則宗氣得成、氣機得升、筋強而目明，子臟強盛，母子相及，亦能充脾腎之不足。陳吉全在張錫純的宗氣理論指導下治療MG，取得較理想的治療效果[16]；馮軍根據“少陽生長升發”的氣化特點，以“通調肝氣”為指導治療MG，亦獲良效[17]。

3.3 關聯規則分析藥物間關聯規則分析結果顯示，當支持度為10%時，MG用藥涵蓋了補氣藥（五指毛桃、黃芪、白術、黨參、山藥、甘草）、補腎藥（紫河車、肉蓯蓉、菟絲子、覆盆子、狗脊、芡實、何首烏）、滋陰藥（石斛、桑椹、玄參、當歸）、利水化濕藥（薏苡仁、藿香、茯苓）、清熱利濕藥（布渣葉、土茯苓）、祛風濕強筋骨藥（牛大力、千斤拔）。

在支持度為30%時，核心用藥有16味，分別為白術、黃芪、甘草、升麻、柴胡、茯苓、山藥、五指毛桃、牛大力、菟絲子、狗脊、玄參、紫河車、芡實、千斤拔、紫蘇梗。顯而易見，MG的用藥以補中益氣湯為基礎。補中益氣湯由金元四大家之一的李杲創立，由白術、黃芪、甘草、升麻、柴胡、人參、陳皮、當歸8味藥組成，具有補中益氣、升陽舉陷之功，原為治氣虛發熱而立，乃“甘溫除熱”的代表方。補中益氣湯以黃芪為君，性甘溫，補中氣且升陽舉陷，臣以人參、白術、炙甘草補脾和中，佐用當歸補養營血，使所補之氣有所依附；陳皮理氣和胃，使補而不滯，更以柴胡、升麻升提下陷之中氣，使元氣內充，清陽得升。在本研究的核心用藥中，以五指毛桃、山藥代替人參，因人參雖大補元氣，然本性溫，久服積溫可成熱，而且人參價格昂貴。五指毛桃為鄧老所喜用，認為本品益氣補虛功同黃芪，然不溫不燥，補而不峻。山藥雖氣輕性緩，然可益陰而固精，與補氣藥同用，有益氣、養陰之功，性平可常服多服。同時，在補中益氣湯的基礎上加用補腎藥菟絲子、狗脊、芡實、紫河車。菟絲子、紫河車溫腎補精，益陰通陽；狗脊、芡實益腎固精，瀉濕濁而防滋膩。此4味藥的合用，可達到脾腎雙補，以治其本。輔以牛大力、千斤拔強筋健骨，玄參滋腎降火、顧護陰液，以防全方燥熱傷陰。紫蘇梗理氣寬中，使諸藥補而不滯。

3.4 特色用藥鄧老認為，MG的病機主要為脾氣虛損，中氣下陷。劉鳳斌教授秉承鄧老經驗，以大劑量的五指毛桃、黃芪為主藥，峻補中氣，其用量可達120～240 g，量大力宏。

另外，劉鳳斌教授重視以血肉有情之品補腎填精，常用紫河車、龜板膠和鹿角膠。紫河車為健康人的干燥胎盤，能溫腎補精、益氣養血。現代藥理研究證明，紫河車具有抗感染、提高免疫、激素類作用[18]。患者出現咀嚼乏力、言語欠清等危象先兆時，劉鳳斌教授即在口服中藥湯劑基礎上，以人參、紫河車各10 g另燉，令患者口服，做到“既病防變”；危象發作時，以龜板膠、鹿角膠各5 g另行烊化后與其他湯劑兌服。清代馮楚瞻在其所著的《馮氏錦囊秘錄》中記載：“鹿得天地之陽氣最全，善通督脈，足于精者，故能多淫而壽。龜得天地之陰氣最具，善通任脈，足于氣者，故能伏息而壽。二物氣血之屬，又得造化之玄微，異類有情，竹破竹補之法也。”龜、鹿合用，一陰一陽，能大補腎陰腎陽、療虛扶羸，使腎精固藏、腎氣得納，從而使患者吞咽有力、呼吸順暢。其次，劉鳳斌教授認為，在MG診治中應遵循“脾胃并治而有別”，峻補中氣、兼治五臟，同時顧護胃氣及胃之陰液，所謂“有胃氣則生，無胃氣則死”“留得一分津液，便有一分生理”。胃喜潤而惡燥，以降為順，以通為用，可借鑒葉天士創立的治胃之法，即用甘涼濡潤之品以養胃陰，使津液來復、胃氣得存。劉鳳斌教授常以補中益氣湯加石斛、玄參作為治療MG的基本方，峻補脾胃且可防黃芪、黨參等甘溫之品耗傷胃陰。鄧中光教授亦認為，痿病乃五臟氣血津液內耗的虛損證，有傷津耗液之變，特別是長期使用激素患者，易出現陰虛火旺、骨蒸潮熱之證候，需注意滋補腎陰、顧護陰液[19]。

綜上所述，本研究通過對劉鳳斌教授辨治MG的臨床驗方進行數據挖掘，總結了劉鳳斌教授治療MG的治則治法和用藥特點，可為臨床治療MG提供參考。