國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病用藥規(guī)律研究

裴悅，熊述清，董金典，梁家芬，劉熾，李紅毅

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院皮膚科，廣東廣州510120；2.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405）

銀屑病是一種臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗屑為主的慢性炎癥性皮膚病。該病病程較長，有易復發(fā)的傾向。本病目前尚無特效療法，適當?shù)膶ΠY治療可以控制癥狀。中醫(yī)藥辨治銀屑病有一定的優(yōu)勢。禤國維教授（以下尊稱“禤老”）是國家第二屆國醫(yī)大師，從事中醫(yī)皮膚病臨床與科研工作50余載，善治皮膚科各種疑難雜癥，創(chuàng)立了嶺南皮膚病學術流派，享有“嶺南皮膚圣手”的美譽。臨床上，禤老辨治銀屑病屢獲奇效。本研究收集、整理禤老治療銀屑病患者的有效門診處方，利用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，構建國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病的處方數(shù)據(jù)庫，并采用關聯(lián)規(guī)則分析法、熵層次聚類法等分析其處方用藥頻次、組方規(guī)律等，以期探討禤老治療銀屑病的用藥經驗，為銀屑病的中藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料來源及篩選本研究收集禤老于2017年1月至2021年11月在廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院門診治療銀屑病患者的有效病例的醫(yī)案首診處方資料。

納入的醫(yī)案處方資料符合以下標準：（1）納入醫(yī)案患者符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[1]中有關銀屑病的診斷標準，即皮損的基本特點為邊界清楚的暗紅色斑塊或浸潤性紅斑，上附白色、銀白色鱗屑；查體見“蠟滴”“薄膜”“點狀出血”現(xiàn)象（Auspitz征）和“束狀發(fā)”現(xiàn)象等；皮疹好發(fā)于頭皮、背部和四肢伸側；伴或不伴瘙癢；進行期可有同形反應；皮損反復發(fā)作，多數(shù)冬重夏輕。（2）為銀屑病患者的首診門診處方資料。（3）處方資料如藥物組成、劑量等完整準確。

排除以下病案資料：（1）合并惡性高血壓、心肌梗塞、腦血管意外、糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥病史的患者的病案資料；（2）正在參加其他臨床試驗的患者的病案資料；（3）處方信息如藥物組成、劑量等不全的病案資料。

1.2 中藥名的規(guī)范化參照《中華人民共和國藥典》[2]對中藥名稱進行規(guī)范，如將“苡仁”規(guī)范為“薏苡仁”，“蛇舌草”規(guī)范為“白花蛇舌草”。

1.3 數(shù)據(jù)整理與分析方法由一名研究者將患者病歷號、基本信息、四診資料、處方資料等信息錄入中國中醫(yī)科學院提供的中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0）軟件，并由另一人對輸入的數(shù)據(jù)進行核對。采用平臺提供的頻次分析、關聯(lián)規(guī)則分析、復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法對處方藥物的頻次、藥物之間的關聯(lián)規(guī)則和核心組合等進行分析與挖掘。

2 結果

2.1 用藥頻次分布共收集得到國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方283首，涉及中藥109味。以頻次≥79次的中藥為高頻中藥，共有17味，其頻次及占比（頻次/283×100%）分布見表1。

表1 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥頻次≥79次的中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the frequency≥79 in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

2.2 藥物性味及歸經分布藥物四氣頻數(shù)統(tǒng)計結果顯示，禤老治療銀屑病處方藥物以寒性藥物的使用次數(shù)最高，為1 351次，平性藥物次之，為1 149次，溫性藥物983次，涼性藥物167次，熱性藥物0次。禤老治療銀屑病處方藥物的四氣分布見圖1。

圖1 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥的四氣分布Figure 1 Distribution of the nature of the herbs in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinesemedicine master XUAN Guo-Wei

藥物五味頻數(shù)統(tǒng)計結果顯示，禤老治療銀屑病處方藥物的五味分布依次為苦（1 775次）、甘（1 637次）、辛（1 325次）、酸（296次）、咸（211次），結果見圖2。

圖2 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥的五味分布Figure 2 Distribution of the flavor of the herbs in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

藥物歸經的頻數(shù)統(tǒng)計結果顯示，禤老治療銀屑病處方藥物的主要歸經如下：肝經2 311次，胃經1 366次，脾經1 271次，心經1 104次，肺經1 048次，腎經599次。結果見圖3。

圖3 國醫(yī)大師禤國維銀屑病處方用藥的歸經分布Figure 3 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

2.3基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應用平臺數(shù)據(jù)分析的“方劑分析-核心組合功能模塊”，設置支持度個數(shù)為120，設置置信度≥0.85，按藥物組合出現(xiàn)的頻次將其進行由高到低的排序，得到頻次≥263次的高頻藥物組合20個，結果見表2。其中頻次＞270次的高頻藥物組合分別為“土茯苓，甘草”“土茯苓，腫節(jié)風”“土茯苓，白花蛇舌草”。對所得出的藥物組合進行關聯(lián)規(guī)則分析，其中支持度為120，置信度為1.000的關聯(lián)規(guī)則有60個，頻次居前3位的關聯(lián)規(guī)則為“石上柏，烏梅-土茯苓”“甘草，莪術-腫節(jié)風”“石上柏，北沙參-土茯苓”，結果見表3。對支持度為140而置信度為0.95的關聯(lián)規(guī)則涉及藥物進行網(wǎng)絡化展示，結果見圖4。

圖4 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥關聯(lián)規(guī)則涉及藥物的網(wǎng)絡展示圖（支持度為140，置信度為0.95）Figure 4 Network diagram of the herbs involving the association rules with the support being 140 and cofidence being 0.95 in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

表2 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥的藥物組合（使用頻次≥263次）Table 2 Distribution of the herbal combinations with the frequency≥263 times in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

表3 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥的藥物組合關聯(lián)規(guī)則（置信度為1.000）Table 3 Distribution of the herbal association rules with the confidence being 1.000 in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

2.4 藥物聚類分析應用平臺數(shù)據(jù)分析的“方劑分析-聚類分析功能模塊”，設置聚類個數(shù)為3，提取得到3個核心藥物組合，結果見表4。K均值聚類算法（k-means clustering algorithm）指將數(shù)據(jù)集中在某些方面相似的數(shù)據(jù)成員進行無監(jiān)督的聚類分析，由該算法所得的聚類分析圖及回歸模擬圖如圖5、圖6。

圖5 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥聚類分析圖Figure 5 Diagram of the cluster analysis of the herbs in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

圖6 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥聚類分析的回歸模擬圖Figure 6 Mimic diagram of the cluster analysis of the herbs in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei

表4 國醫(yī)大師禤國維治療銀屑病處方用藥的聚類核心藥物組合Table 4 Distribution of the core herb conbinations in the prescriptions for psoriasis treated by traditional Chinese medicine master XUAN Guo-Wei after cluster analysis

3 討論

銀屑病亦稱“牛皮癬”，中醫(yī)名之“白疕”，是一種慢性炎癥性皮膚病。因銀屑病的發(fā)病率較高，易于復發(fā)，病程較長，故對患者的身體健康和心理影響較大。銀屑病為當前皮膚科領域內重點研究的疾病[3]。中醫(yī)歷代文獻治療銀屑病多從風邪、血燥立論。禤老基于多年臨床實踐，認為銀屑病患者多有秋冬加重、春夏減輕的特點。秋冬季節(jié)乃燥、寒當令之時，若患者素體血燥，又外受時令邪氣，內外合邪，血燥化風，寒郁化熱，則致血熱風燥，使紅斑、鱗屑發(fā)作或加重。血熱熾盛，易釀成毒，多見于本病進行期，表現(xiàn)為血熱毒燥壅滯肌膚之象，臨床表現(xiàn)以皮疹顏色鮮紅，呈進行性發(fā)展，刮屑試驗陽性，大片銀白色厚層鱗屑脫落為特點。熱毒日久，灼傷營陰，氣血不暢，瘀毒凝滯，多見于本病靜止期，臨床表現(xiàn)以皮疹肥厚，顏色暗紅，鱗屑晦暗，頑固而久治不愈為特點。因此，禤老認為本病之發(fā)生，血燥體質是其本，外感燥、寒之邪郁而化熱是其因，而在其病機發(fā)展過程中，燥、毒、瘀三者最為關鍵，以血燥為本，毒、瘀為標，三者互相影響。

禤老治療銀屑病提倡從血分立法，根據(jù)燥、毒、瘀的病因病機，治以養(yǎng)血潤燥、涼血解毒、化瘀通絡之法。禤老強調，銀屑病之所以頑固難治，關鍵在于毒瘀凝滯肌膚，日久愈深，堅不可破。治療上若僅僅以養(yǎng)血潤燥，或涼血清熱，尚嫌不足。必須尋找到能解其毒瘀、破其堅痼的有效方藥，方能取得較好的療效。禤老經臨床探索，創(chuàng)制了治療銀屑病的基本方（烏梅、莪術、紫草、土茯苓、石上柏、白花蛇舌草、牡丹皮、生地黃、水牛角、赤芍、澤蘭、九節(jié)茶等）。方中紫草、土茯苓、生地黃清熱涼血解毒，牡丹皮、赤芍、莪術、腫節(jié)風、白花蛇舌草活血化瘀，烏梅斂陰，防風、蛇床子祛風殺蟲止癢，配合石上柏、白花蛇舌草可抗皮屑增生。

本數(shù)據(jù)挖掘分析結果顯示，禤老治療銀屑病使用性寒、味苦、歸肝經的藥物最多，這與禤老提出的辨證以血熱瘀滯為主，從血分立法，治療以養(yǎng)血潤燥、涼血解毒、化瘀通絡為原則的診治思路相符合。禤老治療銀屑病常用藥物有土茯苓、甘草、腫節(jié)風、白花蛇舌草、石上柏、莪術、徐長卿、赤芍、生地黃、北沙參、烏梅、蛇床子、紫草、茜草、薏苡仁、防風等。常用的藥物組合有“土茯苓，甘草”“土茯苓，腫節(jié)風”“土茯苓，白花蛇舌草”“腫節(jié)風，白花蛇舌草”“土茯苓，石上柏”“土茯苓，腫節(jié)風，白花蛇舌草”“白花蛇舌草，石上柏”“土茯苓，甘草，腫節(jié)風”等。現(xiàn)代藥理研究證實，紫草及其有效成分在體外對多種細菌有抑制作用[4-5]，能對抗組胺引起的實驗動物血管通透性增加，可抑制皮下棉球肉芽腫增生性炎癥，還可以調節(jié)免疫功能[6-8]。土茯苓能選擇性地抑制致敏T淋巴細胞釋放淋巴因子而致的炎癥，即選擇性地抑制細胞免疫反應，而不抑制體液免疫反應，對細胞免疫性疾病也有治療意義[9]。烏梅具有抑菌、抗炎、抗過敏作用[10-11]；莪術可促進鼠尾鱗片表皮顆粒層形成，具有抗炎抗菌作用[12]；石上柏、白花蛇舌草、徐長卿等均具有一定的抑制細胞有絲分裂和調節(jié)免疫功能的作用。以上藥理研究結果提示了禤老治療銀屑病時喜用上述藥物的現(xiàn)代科學依據(jù)。

關聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡拓撲圖展示了禤老治療銀屑病的用藥思路，即“從毒論治”是治療頑固性銀屑病的關鍵。涉及的14味中藥分別為土茯苓、甘草、腫節(jié)風、白花蛇舌草、石上柏、莪術、徐長卿、赤芍、生地黃、烏梅、蛇床子、紫草、茜草、薏苡仁、北沙參。這與禤老臨床治療銀屑病常用的銀屑病基本方一致，主要由皮膚解毒湯（烏梅、莪術、土茯苓、紫草、紫蘇葉、防風、徐長卿、甘草）化裁而來。皮膚解毒湯中的烏梅可滋陰解毒，莪術祛瘀解毒，土茯苓利濕解毒，紫草涼血透疹解毒，紫蘇葉解魚蟹毒，防風祛風解毒，徐長卿通絡解毒，甘草善解藥毒。諸藥合用，既解外犯之毒又除內蘊之毒。

禤老認為，銀屑病的臨床分型多為血熱瘀滯型，但臨證不能忽視其他可能的證型，臨證時需靈活加減。若患者風邪甚時，加入防風、桑葉、金銀花等祛風止癢；濕熱甚時加入苦參、土茯苓、白鮮皮、徐長卿等清熱利濕止癢；熱象明顯時，加水牛角、牡丹皮等涼血活血；女性沖任不調者加女貞子、益母草、菟絲子等調和沖任。

疾病后期應注重顧護脾胃。禤老常強調用中藥和方劑治療疾病，其機制即為通過調理機體陰陽、正邪等矛盾關系，把“失和”調為“和”，把“偏”調為“平”，從而達到治病目的[13]。組方用藥既要注意辨證的準確，又要注意方藥的調和、藥味及劑量的選擇，以免糾偏太過。即使毒邪偏盛，也應當做到“中病即止”，不能過用苦寒藥物，損傷脾胃運化功能[14]。本研究挖掘得到的禤老治療銀屑病的用藥規(guī)律，可為臨床中藥治療銀屑病提供參考。