滋腎育胎丸用于人流術后子宮內膜修復的臨床研究

裴芳利，鄭聰聰，鄺梓君，陳曉鑫，曾誠，葉麗妮

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州510405；3.廣東技術師范大學體育與健康學院，廣東廣州 510665）

人工流產術（induced abortion，IA）簡稱人流術，是終止計劃外妊娠的一項重要補救措施，據中國衛生健康統計[1]，我國人工流產率持續居高不下，每年行人流術者約占全球人流總數的1/4[2]，其中未婚未育者比例持續升高，逐漸呈現出“總數高，年輕未婚未育者比例高，重復流產率高”的三高趨勢[3-4]。人流術可不同程度損傷子宮內膜，影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能，近期可出現陰道流血、腹痛、生殖系統感染、宮腔殘留等并發癥，遠期因子宮內膜修復障礙可繼發薄型子宮內膜、宮腔粘連、女性不孕癥等嚴重生殖障礙性疾病，且流產次數越多，發生率越高，再次妊娠后自然流產、胎盤植入、早產、產后出血等并發癥的發生率亦增加，嚴重影響女性身心及生殖健康[5]。因此，早期藥物干預，及時促進子宮內膜修復，減少人流術后并發癥是保護女性生殖健康及國家生育力方面亟待解決的重要問題。

近年來，隨著人流術后子宮內膜修復研究的不斷深入，多項研究[6-9]表明中醫藥補腎活血等法可調節生殖內分泌，增加子宮內膜對激素的反應性，改善微循環，提高子宮內膜的血液灌注，促進子宮內膜修復。且越來越多的研究發現，中醫藥辨證復方多成分、多靶點、多途徑的作用方式在促進人流術后生殖生理恢復方面獨具優勢[10-11]。滋腎育胎丸是嶺南名醫羅元愷教授創制的經驗方，全方15味中藥相輔相成，共奏肝脾腎同補，益沖任、生新血、化瘀血之功效。本研究團隊基于“欲以通之，無如充之”的理念，以滋腎育胎丸口服，從腎虛夾瘀、沖任失充論治人流術后子宮內膜損傷，取得良好療效，且不良反應少，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組本研究嚴格遵循臨床醫學倫理學規范并通過廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的批準后，選取2021年3月至2021年12月期間在廣州中醫藥大學第一附屬醫院日間手術室接受無痛人流術終止妊娠且符合要求的受試者，共182例。在充分知情理解的前提下，按手術當日就診順序，采用查隨機數字表法將患者隨機分為中藥組62例、西藥組59例和基礎組61例。

1.2 診斷標準入選對象均經子宮附件彩超檢查確診為早期宮內妊娠。參照第九版《婦產科學》[12]中負壓吸引術終止早期妊娠的適應癥和禁忌癥，并結合本研究目標，制定出如下納入標準及排除標準。

1.3 納入標準同時滿足以下條件者予以納入：①年齡18～40歲，既往身體健康，無人流手術禁忌癥；②經B超確診孕周在6～10周的單活胎，自愿要求行無痛人流術；③近半年月經規律，周期28～35 d，經期為3～7 d，經量正常，無痛經及異常子宮出血史；④近2年內無剖宮史，近半年內無宮腔操作及口服激素類藥物史；⑤術前血常規、凝血功能、白帶常規、生化、心電圖等檢查結果正常；⑥充分知情了解研究內容后簽署知情同意書并能定期隨訪；⑦術后見絨毛、蛻膜組織吸出，確定人工流產術成功的患者。

1.4 排除標準存在以下任意一項者不予納入：①年齡＜18歲或＞40歲的患者；②子宮附件彩超提示雙胎妊娠、葡萄胎、子宮疤痕妊娠、胚胎停育或帶節育器妊娠的患者；③有陰道流血、腹痛、腰酸或下腹墜脹等先兆流產癥狀，或子宮附件彩超提示妊娠合并宮腔積液的患者；④有異位妊娠、稽留流產、自然流產等不良妊娠史的患者；⑤術中發生人流綜合征、空吸、子宮穿孔或大出血的患者；⑥術前月經周期、經期紊亂及經量異常，或現處于哺乳期的患者；⑦既往精神異常，或合并有內科系統疾病和惡性腫瘤等相關疾病史的患者；⑧生殖系統有器質性病變，如子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內膜息肉等合并癥或病史的患者；⑨對本課題所用藥物過敏的患者。

1.5 脫落標準符合以下任一項者按脫落處理：①依從性差，未按方案規定使用試驗藥物，使用藥物不達規定量的80%（出現本試驗的終點事件和終點指標者除外）或超過規定量的120%的患者；②觀察期間同時接受方案外治療，導致有效性和安全性無法判定的患者；③資料不完整或個人原因主動退出研究的患者；④發生不良事件或嚴重不良反應，不宜繼續接受試驗的患者。

1.6 干預方法手術均由經驗豐富且具有主治醫師及以上醫師資格的婦科醫師進行，受試者行健康宣教后在靜脈麻醉下行人流術；術后均予常規口服抗生素預防感染：①奧硝唑片（山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司生產，批準文號：國藥準字H20133070），口服，每次0.5 g，每天2次，連服3 d；②頭孢呋辛酯片（石藥集團歐意藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20094023），口服，每次0.25 g，每天2次，連服3 d。在此基礎上，中藥組給予滋腎育胎丸（廣州中藥一廠生產，批準文號：國藥準字Z44020008；規格：5 g/袋）口服，每次5 g，每天3次，連服21 d。西藥組給予屈螺酮炔雌醇片（優思明，拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產，批準文號：國藥準字J20171071；規格：每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg）口服，每次1片，每天1次，連服21 d。基礎組不加服任何藥物。上述藥物均術后當日開始，統一于飯后服用，術后禁性生活及盆浴至首次月經干凈后。

1.7 觀察指標

1.7.1 陰道流血時間是指從人工流產手術當日起至陰道流血完全停止的總天數。

1.7.2 陰道流血量采用月經失血圖法[13]，以衛生巾中陰道流血擴散面積評估陰道流血量，即將衛生巾平分為五等份，經血每濕透衛生巾的1/5計1分；若夾有血塊，面積＜1元硬幣者計1分，大于1元硬幣者計2分。為準確評估，術后統一發放衛生巾。

1.7.3 術后腹痛情況記錄患者術后下腹疼痛程度及持續時間，疼痛包括脹痛、隱痛、刺痛、墜痛等各類疼痛，并以疼痛視覺模擬量表（VAS）評分法評估腹痛程度。

1.7.4 術后首次月經恢復情況①月經復潮時間：指從人流術后第一天算起至月經來潮前一天的總天數；②首次月經量：采用月經失血圖法[13]評估；③經期：是指從月經來潮第一天起至本次月經完全結束的總天數。

1.7.5 術后并發癥記錄患者術后生殖道感染、宮腔殘留、宮腔粘連、發熱等并發癥發生情況。

1.7.6 藥物不良反應記錄治療過程中陰道不規則流血、咽痛、惡心、胃部不適、乳脹、情緒低落等癥狀的發生情況。

1.8 統計方法所有數據錄入Excel表，并進行雙人核對，采用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用Shapiro-Wilk檢驗正態性，符合正態分布者以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布者以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示；正態分布且方差齊性資料采用單因素方差分析，不符合正態分布或方差不齊資料采用Kruskal-Wallis非參數檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。取α=0.05為顯著性水平，故以P＜0.05為差異有統計學意義；組間兩兩比較采用Bonferroni法調整α水平，α’=0.016，故以P＜0.016為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者脫落情況本研究共納入182例符合要求的受試者，其中中藥組脫落2例（1例因服藥量超過120%、1例因資料不全），基礎組脫落1例（因人流術后3 d出現高熱診斷為急性盆腔炎而退出）。最終完成試驗179例，中藥組60例，西藥組59例，基礎組60例。

2.2 3組患者基線資料比較

2.2.1 3組患者術前臨床資料比較3組患者術前臨床資料不符合正態分布，故采用Kruskal-Wallis非參數檢驗。表1結果顯示：3組患者的年齡、停經天數、術前月經周期、經期、經量、痛經VAS評分、孕產次、人流次數等術前臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 3組接受無痛人流術治療患者術前臨床資料比較Table 1 Comparison of preoperative clinical data among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.2.2 3組患者術前血常規、B超等檢查資料比較3組患者術前白細胞水平符合正態分布和方差齊性要求，故采用單因素ANOVA分析；術前中性粒細胞百分比、血紅蛋白量、B超等不符合正態分布，故采用非參數秩和檢驗。表2結果顯示：3組患者的術前白細胞數、中性粒細胞百分比、血紅蛋白量、B超孕周比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 3組接受無痛人流術治療患者術前血常規、B超等檢查資料比較Table 2 Comparison of preoperative indicators of blood routine test and ultrasound B examination among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [±s或M（P25，P75）]

表2 3組接受無痛人流術治療患者術前血常規、B超等檢查資料比較Table 2 Comparison of preoperative indicators of blood routine test and ultrasound B examination among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [±s或M（P25，P75）]

組別中藥組西藥組基礎組P值例數/例60 59 60白細胞/（×109個·L-1）8.57±1.73 8.03±1.59 8.25±1.91 0.240中性粒細胞/%68.85（65.90，73.50）61.75（68.00，72.34）70.80（65.00，73.40）0.207血紅蛋白量/（g·L-1）127.00（120.25，132.00）127.50（120.00，133.25）125.00（119.00，131.00）0.494 B超孕周/周6.00（5.00，6.30）5.10（5.00，6.20）5.10（5.00，6.00）0.369

2.2.3 3組患者術中宮腔深度及清出組織物質量比較3組患者的術中宮腔深度及清出組織物質量不符合正態分布，故采用非參數秩和檢驗。表3結果顯示：3組患者的術中宮腔深度及清出組織物質量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 3組接受無痛人流術治療患者術中宮腔深度及清出組織物質量比較Table 3 Comparison of intraoperative depth of the uterine cavity and mass of the tissue from curettage among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.3 3組患者術后臨床資料比較

2.3.1 3組患者術后陰道流血時間及陰道流血量比較3組患者術后陰道流血時間與陰道流血量均不符合正態分布，故采用非參數秩和檢驗。表4結果顯示：3組患者術后陰道流血時間及陰道流血量比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。組間兩兩比較（采用Bonferroni法調整α’為0.016），中藥組能有效縮短患者術后陰道流血時間，減少陰道流血量，其療效與西藥組相當（P＞0.016），均明顯優于基礎組，差異均有統計學意義（P＜0.016）。

表4 3組接受無痛人流術治療患者術后陰道流血時間及流血量評分比較Table 4 Comparison of postoperative vaginal bleeding time and bleeding volume scores among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.3.2 3組患者術后腹痛情況比較3組患者術后腹痛持續時間與腹痛程度均不符合正態分布，故采用非參數秩和檢驗。表5結果顯示：3組患者術后腹痛持續時間及腹痛程度比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。組間兩兩比較（采用Bonferroni法調整α’為0.016），中藥組能有效縮短患者術后腹痛時間，緩解術后腹痛程度，其療效與西藥組相當（P＞0.016），均明顯優于基礎組，差異均有統計學意義（P＜0.016）。

表5 3組接受無痛人流術治療患者術后腹痛持續時間及腹痛程度比較Table 5 Comparison of the duration of postoperative abdominal pain and the degree of abdominal pain among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.3.3 3組患者術后首次月經復潮情況比較3組患者首次月經復潮時間、經期、月經量均不符合正態分布，故采用非參數秩和檢驗。表6結果顯示：3組患者術后首次月經復潮時間、月經量比較，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），而經期比較差異無統計學意義（P＞0.05）。組間兩兩比較（采用Bonferroni法調整α’為0.016），中藥組和西藥組均能有效促進術后月經復潮，恢復月經量，與基礎組比較，差異均有統計學意義（P＜0.016），且均無延長經期之虞；而中藥組在恢復月經量方面優于西藥組，西藥組在促進術后月經復潮方面優于中藥組，差異均有統計學意義（P＜0.016）。

表6 3組接受無痛人流術治療患者術后首次月經復潮情況比較Table 6 Comparison of the first postoperative menstrual recovery among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.4 3組患者術后并發癥發生情況比較表7結果顯示：中藥組、西藥組和基礎組患者的術后并發癥發生率分別為10.00%（6/60）、15.25%（9/59）、10.00%（6/60），組間比較（卡方檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表7 3組接受無痛人流術治療患者術后并發癥發生情況比較Table 7 Comparison of postoperative complications among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [例（%）]

2.5 3組患者藥物不良反應發生率比較表8結果顯示：中藥組、西藥組和基礎組的不良反應發生率分別為3.33%（2/60）、10.17%（6/59）、10.00%（6/60），組間比較（Fisher精確概率法），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表8 3組接受無痛人流術治療患者藥物不良反應發生率比較Table 8 Comparison of the incidence of drug-related adverse reactions among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [例（%）]

3 討論

人工流產術是終止計劃外妊娠的重要補救措施。我國人工流產率持續居高不下，且主體人群中年輕未婚未育比例及重復流產率呈不斷走高趨勢。但人流術作為一種主要依靠術者經驗在盲視下進行的宮腔有創性操作，手術結局與既往人流次數、孕囊位置、子宮過度傾屈位、孕周大小、術中負壓過高、刮宮過深、多次刮宮等多方面因素有關，伴有既往多次人流史、大孕周等高危因素者發生漏吸或吸宮不全幾率高達6.43%[14]。而宮腔內絨毛或組織物殘留可直接影響子宮收縮、內膜修復，增加術后宮腔積血、陰道不規則流血、生殖道感染、再次清宮等的發生率。頻繁的宮腔操作、炎癥因子持續刺激及人流術后生殖軸功能異常，均可使子宮內膜對性激素的周期性反應下降，新生血管形成受損，導致子宮內膜修復障礙，遠期可出現月經過少、閉經、薄型子宮內膜、宮腔粘連、女性不孕癥等嚴重生殖障礙性疾病[15]。因此，早期藥物干預，減少人流術后并發癥，及時促進子宮內膜修復是保護女性生殖健康的關鍵。目前，西醫治療以含雌激素類制劑口服為主，術后予復方短效口服避孕藥或雌孕激素人工周期，模擬女性正常生理周期體內雌孕激素的變化，促進子宮內膜增長修復。其中，屈螺酮炔雌醇片（優思明）作為一種新型短效口服避孕藥，可有效增加人流術后子宮內膜厚度，減少陰道流血量，維持月經正常周期，降低宮腔粘連的發生[16-17]，與本研究結果一致。但子宮內膜修復障礙的發生機制尚不明確，且由于受損的子宮內膜雌激素受體表達及敏感性低下、內膜供血不足等原因，對生理劑量的雌激素反應較差，而高劑量雌激素存在抑制生殖軸正常功能、增加內膜異常增生及血栓性疾病發生等風險，以及部分患者對雌激素理解與接受度不夠等，導致臨床應用存在諸多局限，效果欠佳。因此，尋找安全、有效、依從性好的治療措施對保護女性生殖健康以及國家整體生育力具有重要的臨床意義。

中醫學認為，人工流產以金刃直接作用于胞宮強行清除妊娠組織物，“猶采研新粟，碎其膚殼，斷其根蒂，然后取得其實”，必然傷及胞宮胞絡，使有形之血驟傷。腎藏精，主生殖，為沖任之本，與胞宮胞絡相系，故生斷其蒂，必傷及腎氣，致腎虛精虧血少、沖任失充。腎又為元氣之本，“人之行生轉動，全仗元氣”，“元氣既虛，必不能達于血管，血管無元氣，必停留而瘀”。正如《黃帝內經》所云：“人有墮墜，惡血留內”，瘀血不去，新血難生，復舊乏源。因此，現代中醫認為，人流術后的病機特點為多虛多瘀，以腎虛為本，血瘀為標。明代薛立齋先生最早提出本病治療當以“補形氣、生新血、去瘀血”為法。隨著后世醫家對本病研究的不斷深入，中醫藥治療本病取得了獨特優勢。多項臨床及實驗研究[6-11]發現，補腎活血中藥可促使子宮內膜雌孕激素受體表達升高，增強子宮內膜對生理量激素的反應性、促進子宮內膜血管重建、改善局部微循環。通過補腎活血，以達精血互生，不僅可有效促進有形之物“子宮內膜”形態學上的增長修復，更能促進“腎主生殖”“經水出諸腎”以及“腎-天癸-沖任-胞宮軸”生殖功能的恢復。

滋腎育胎丸是嶺南名醫羅元愷教授創制的經驗方，方中菟絲子補腎益精，鹿角霜補元陽、生精髓，配以巴戟天、杜仲、川續斷補腎固沖，修復損傷之胞脈及沖任；枸杞子、熟地黃、阿膠養肝滋血，使新血化生有源；黨參、白術補氣健脾，砂仁理氣調中，氣足則血行，助術后組織物、瘀血順利排出；艾葉可通十二經，兼入奇經脈絡，走三陰，理氣血，諸藥與艾葉合用，共奏補血和血、祛瘀止血之功，以達術后祛瘀血、生新血的目的。全方15味藥腎肝脾同補、氣血同治，以化瘀血、益沖任、生新血，改善子宮血供，促進子宮復舊。目前本方已成為國家準字號市售藥品，由廣州中藥一廠生產并提煉濃縮為水蜜丸，臨床使用方便。現代藥理學研究發現，滋腎育胎丸中菟絲子所含黃酮類物質，具有一定雌激素樣作用，可有效調節下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸），增加子宮內膜厚度[18]；熟地黃可通過提高組織中血小板源生長因子（PDGF）、B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）、血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白CD34的表達，改善血液供應、促進子宮內膜血管新生，并可提高血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）水平，發揮保護卵巢功能的作用[19]；方中阿膠、黨參、巴戟天、何首烏可通過不同機制促進VEGF表達，促進子宮內膜新生血管重鑄[20-23]。且目前有動物實驗[24]研究表明，滋腎育胎丸能顯著增加人流后大鼠子宮內膜組織中雌激素受體（ER）、VEGF、白血病抑制因子（LIF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、肝素結合表皮生長因子樣生長因子（HB-EGF）的表達，加速大鼠子宮內膜及生育能力的恢復；同時可顯著下調轉化生長因子β（TGF-β）的表達，減少子宮內膜纖維化。基于以上研究現狀及本病病機特點，本研究團隊基于《景岳全書》“欲以通之，無如充之”的理念，以滋腎育胎丸口服，從腎虛夾瘀、沖任失充論治人流術后子宮內膜損傷，臨床療效顯著。本研究結果表明，中藥組患者服用滋腎育胎丸后可有效縮短人流術后陰道流血時間，減少術后陰道流血量，緩解腹痛不適癥狀，與基礎組比較，差異均有統計學意義（P＜0.016），與西藥組療效相當，差異均無統計學意義（P＞0.016）。同時，中藥組與西藥組術后月經復潮時間均明顯短于基礎組（P＜0.016），且中藥組與西藥組均無延長經期之虞，而中藥組在恢復月經量方面優于西藥組（P＜0.016）。此外，3組患者術后并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但從具體例數看，西藥組最多，發生率為15.25%（9/59），中藥組與基礎組均為10.00%（6/60）。在不良反應發生率方面，中藥組為3.33%（2/60），主要表現為咽痛不適，囑患者改淡鹽水送服后即緩解，西藥組與基礎組分別為10.17%（6/59）和10.00%（6/60），臨床表現不盡相同，但癥狀均比較輕微。

由此可見，人流術后有形之血驟傷、腎虛精虧血少、沖任失充、瘀血內留，治療當“欲通以充”，從腎虛不足、沖任失充論治，予滋腎育胎丸口服以補腎填精、益沖任、生新血、化瘀血，可有效縮短人流術后陰道流血時間，減少陰道流血量，緩解患者腹痛不適；在促進人流術后子宮內膜修復方面療效顯著，可有效促進月經復潮，改善月經量，減少人流術后并發癥，且不良反應少，較西藥優思明的安全性更高，患者接受度更強，值得臨床推廣應用及進一步深入研究。