薤膽湯治療成人肺炎支原體感染相關呼吸道疾病臨床觀察

劉美谷，李慧，宮靜，沈坤煒

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095；3.廣東省龍門縣人民醫(yī)院，廣東惠州 516800）

肺炎支原體為上呼吸道感染、急性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎等呼吸道疾患中的常見病原體。目前，西醫(yī)治療肺炎支原體相關疾病以四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類為主。阿奇霉素曾是肺炎支原體感染的首選，但是由于藥物濫用，在亞洲地區(qū)大環(huán)內酯類藥物耐藥率很高[1]，目前大環(huán)內酯類藥物已不作為治療首選[2]。而單純使用四環(huán)素類、喹諾酮類藥物除了肝腎、耳損害外，還增加抗生素暴露的危險。中西醫(yī)結合治療肺炎支原體感染能發(fā)揮獨有的優(yōu)勢。成人肺炎支原體感染后，呼吸道癥狀以刺激性干咳最為常見，同時伴隨有明顯咽痛、身痛、乏力、食欲減退等表現(xiàn)[3]。本病在中醫(yī)學中屬“咳嗽”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其病因分為風寒、風熱、燥邪為主，治療上選用宣肺止咳、疏散風熱、止咳潤燥的治法[4]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，此類咳嗽患者辨證為肝火郁肺、寒熱錯雜證者居多，選用自擬的薤膽湯治療?？扇〉煤芎玫寞熜А；诖?，本研究運用隨機對照試驗，客觀評價薤膽湯治療成人肺炎支原體感染相關呼吸道疾病的臨床療效。現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年6月至2021年9月在廣州中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院（即廣東省第二中醫(yī)院）呼吸科門診或病房接受治療的肺炎支原體感染相關呼吸道疾病肝火郁肺、寒熱錯雜證患者，共86例。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各43例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并獲得廣東省第二中醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照《實用內科學》[5]中的肺炎支原體感染的診斷標準制定：同時存在流行病學接觸史及肺炎支原體任一項實驗室檢查結果陽性[肺炎支原體特異性抗體IgM（簡稱MP-IgM）陽性，或總抗體滴度≥1∶160，或痰、鼻咽拭子培養(yǎng)分離出肺炎支原體，或聚合酶鏈反應（PCR）檢測支原體DNA陽性]，即可診斷為肺炎支原體感染，同時伴有咳嗽、咽痛等呼吸系統(tǒng)癥狀，即可確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷和辨證標準中醫(yī)診斷標準參考《中醫(yī)內科學》[4]中咳嗽病的診斷標準，辨證標準參照《中醫(yī)診斷學》[6]中肝火郁肺證和寒熱錯雜證特點擬定：咳嗽無痰或少量白痰，遇寒時加重，咽痛咽癢，身痛乏力，脘悶納差，舌淡紅，苔白膩或微黃，脈弦數(shù)。

1.3 納入標準①符合上述肺炎支原體呼吸道感染診斷標準；②中醫(yī)辨證為肝火郁肺、寒熱錯雜證；③年齡＞18歲；④自愿參加本研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有肝、腎等臟器功能損害的患者；②生命體征不平穩(wěn)的患者；③過敏體質及對本研究相關藥物過敏的患者；④伴有其他肺系疾病的患者；⑤依從性差，拒絕配合研究或未按規(guī)定進行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組給予左氧氟沙星片口服治療。用法：左氧氟沙星片（長春海悅藥業(yè)股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20203307），口服，每次500 mg，每天1次。

1.5.2 觀察組在對照組的基礎上配合薤膽湯加減治療。方藥組成：薤白20 g，龍膽草10 g，杏仁10 g，甘草6 g，川厚樸20 g，延胡索20 g，山藥20 g，白術15 g，魚腥草15 g。隨癥加減：乏力汗多者加五指毛桃20 g，山茱萸20 g；身痛惡寒者加桂枝10 g，白芷10 g；脘滿痞塞，飲食不思者加萊菔子10 g，芒果核15 g；痰黃黏者加竹黃15 g，海浮石20 g。上述中藥均采用廣東一方制藥廠提供的顆粒劑。每日1劑（等劑量顆粒劑），用開水200 mL沖化，于飯后2 h溫服。

1.5.3 療程和注意事項2組療程均為14 d。治療期間，要求戒煙酒，并予膳食指導；同時，2組患者均在治療結束后隨訪3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候評分參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]制定中醫(yī)證候評分量表，對咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等4項中醫(yī)證候，按照其嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前后各項中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 中醫(yī)證候消失時間①咳嗽消失時間：每天早上9∶00記錄患者咳嗽情況，以全天均無咳嗽為界限，從治療當天算起，統(tǒng)計患者的咳嗽消失時間。②口苦咽痛消失時間：每天早上9∶00記錄患者口苦咽痛情況，以無口苦咽痛為界限，從治療當天算起，統(tǒng)計患者的口苦咽痛消失時間。③乏力消失時間：每天早上9∶00記錄患者乏力情況，以無乏力為界限，從治療當天算起，統(tǒng)計患者的乏力消失時間。④脘悶納差消失時間：每天早上9∶00記錄患者的脘悶納差情況，以無脘悶、胃納正常為界限，從治療當天算起，統(tǒng)計患者的脘悶納差消失時間。

1.6.3 肺炎支原體血清學試驗轉陰情況治療前檢測患者的MP-IgM滴度，治療結束后3個月復查患者的MP-IgM滴度，觀察2組患者的MP-IgM轉陰情況。

1.6.4 安全性評價于治療前及治療14 d后檢測患者的血常規(guī)、肝腎功能，評價2種治療方案的安全性。

1.7 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評價療效。采用尼莫地平法計算中醫(yī)證候積分減少率：[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。具體療效評價標準：臨床控制：中醫(yī)證候積分減少率≥95%，臨床癥狀、體征基本消失或完全消失，隨訪3個月內無復發(fā)。顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少率＜95%，臨床癥狀、體征明顯緩解，隨訪3個月內無復發(fā)。有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%，臨床癥狀、體征有所緩解。無效：中醫(yī)證候積分減少率＜30%，臨床癥狀、體征未見明顯緩解。愈顯率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料中，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）描述，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]描 述，組 內 治 療 前 后 比 較 采 用Wilcoxon符號秩和檢驗，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組43例患者中，男27例，女16例；年齡40～68歲，平均年齡（52.7±6.9歲）。對照組43例患者中，男28例，女15例；年齡42～67歲，平均年齡（53.7±5.5歲）。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等各項中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等各項中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組對各項中醫(yī)證候積分的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組肺炎支原體感染相關呼吸道疾病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.3 2組患者治療后各項中醫(yī)證候消失時間比較表2結果顯示：治療后，觀察組的咳嗽、口苦咽痛、乏力、脘悶納差等各項中醫(yī)證候的消失時間均較對照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組肺炎支原體感染相關呼吸道疾病患者治療后各項中醫(yī)證候消失時間比較Table 2 Comparison of the time for the disappearance of TCM syndromes between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases after treatment （±s，d）

表2 2組肺炎支原體感染相關呼吸道疾病患者治療后各項中醫(yī)證候消失時間比較Table 2 Comparison of the time for the disappearance of TCM syndromes between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases after treatment （±s，d）

注：①P＜0.01，與對照組比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例43 43咳嗽9.00±2.43①11.84±2.73-5.096 0.000口苦咽痛6.58±2.13①10.53±1.62-9.681 0.000乏力7.42±1.80①10.77±1.62-9.071 0.000脘悶納差7.40±1.45①10.91±1.54-10.887 0.000

2.4 2組患者臨床療效比較表3結果顯示：治療14 d后，觀察組的愈顯率為90.7%（39/43），明顯高于對照組的74.4%（32/43），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組肺炎支原體感染相關呼吸道疾病患者臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases [例（%）]

2.5 2組患者治療后MP-IgM轉陰率比較表4結果顯示：治療結束后隨訪3個月，觀察組的MPIgM轉陰率為88.4%（38/43），明顯高于對照組的69.8%（30/43），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組肺炎支原體感染相關呼吸道疾病患者治療后肺炎支原體特異性抗體IgM（MP-IgM）轉陰率比較Table 4 Comparison of the negative-conversion rate of MP-IgM between the two groups of patients with mycoplasma pneumoniae infection-related respiratory diseases after treatment [例（%）]

2.6 安全性評價治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標的異常變化。

3 討論

肺炎支原體是引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾患的主要致病微生物之一，該病原菌主要是通過呼吸道飛沫進行傳播[9]。近年來，部分學者認為肺炎支原體的流行病學特點與風溫發(fā)病相似，病機以痰熱內阻、肺失宣降為主，在治法上采用清肺透邪法可以使患者獲益[10-11]。而有學者認為，臨床上有部分患者存在肺氣虛、肝火犯肺，肺金反遭木制，導致“氣不行則瘀”的病機特點，治療上加用清肺平肝飲，取得良好的療效，并可有效降低治療時長[12]。而目前對于部分肺炎支原體感染患者表現(xiàn)為寒熱錯雜類型咳嗽的臨床報道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在肝火犯肺的基礎上常合并寒熱錯雜證候。清代程國彭在《醫(yī)學心悟》中言：“風寒暑濕燥火，六淫之邪，自外擊之則鳴，勞欲情志飲食炙爆之火，自內攻之則亦鳴?！敝赋鐾庑啊谟?、情志、飲食等因素均可引起咳嗽。我們認為，在病因病機方面，該證型患者由于生活、工作不遂，加之飲食、勞欲失調，使氣機受阻，久郁則化熱于里，又恰逢外寒之邪束肺，導致肺的宣發(fā)肅降功能失常，使患者出現(xiàn)肺氣虛、肝火犯肺而表現(xiàn)為咳嗽、咽痛咽干等癥狀；肺主氣，肝亦為氣運行的樞機，肝肺受邪，氣機不暢，無法行其功用而表現(xiàn)為乏力癥狀；肝火橫逆，除反侮克金外，也容易制土，導致脾的運化升降功能失常而難以扶助肺金之虛和散寒熱之結，從而表現(xiàn)為脘悶納差等癥狀。因此，治療上應以開郁宣肺、疏肝清熱、散寒熱夾雜之郁結為原則。

本研究所用的薤膽湯重在以薤白、龍膽草為藥對。薤白辛、苦，性溫，歸胃、肺、大腸經，具有通陽散結、下氣行滯的作用?！侗静菔枳C》言：“薤之為物，滑澤極矣。又復有辛溫之性，可驅內著之風寒，是其能歸于骨……胎息于金，發(fā)生于木，成長于火。是以其功用，能于金中宣發(fā)木火之氣。”由于其能發(fā)散內著之風寒及宣發(fā)郁火，對于本證寒熱錯雜，久咳寒邪內陷難去功效顯著。龍膽草，味苦，性寒，歸肝、膽經，具有清熱燥濕、瀉肝膽之火的作用，清代醫(yī)家王宮繡謂其“大苦大寒，大瀉肝膽火邪”。兩藥一溫一寒，可使寒熱之性不至太過，同時又有辛開苦降作用，能散寒熱夾雜之郁結，以助氣機運轉。川厚樸、延胡索配伍成對，其中，川厚樸能利氣寬胸，寬腸下氣，同時又能降肺氣，順應肺氣以降為順而止咳，順應六腑降濁而緩解脘滿痞塞。現(xiàn)代藥理研究表明，厚樸主要成分厚樸酚有廣譜的抗菌活性[13]，具有一定的抗炎作用[14]；厚樸和姜厚樸乙酸乙酯提取物均能增強胃腸動力，改善胃腸功能[15]。延胡索，明代醫(yī)家陳嘉謨言其“專入太陰脾肺，又走肝經”，既走血分，又走氣分，對久咳、干咳等氣機不暢，肝氣郁結的胸悶、脘滿者效果好。相關藥理研究[16]認為，延胡索具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，能抑制機體在受到外源性刺激下的條件反射，對刺激性干咳有緩解作用。延胡索本與川楝子成對調肝，本研究以川厚樸代之，一則減輕苦寒之性，二則加強寬胸降肺氣之功，二藥合用，通調氣機，疏肝平肺，和中升清。白術、山藥補土而生金。《醫(yī)學心悟》中提到：“肺屬辛金，生于己土，久咳不已，必須補脾土以生肺金?！敝畏萎斚葘嵠?，母實則子強。脾胃之氣正常則生化有源，對乏力、納差等癥狀有改善作用。杏仁，既有發(fā)散風寒之能，又有降氣平喘之功，李東垣言其能“宣肺除郁開溺”；相關藥理研究證明杏仁有效成分苦杏仁苷有較好的鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎作用[17]。魚腥草性微寒，善除肺熱，對肺部痰熱治療效果好，臨床中對單純的咽性咳嗽也有良好效果；相關藥理研究認為，魚腥草中的有效成分可通過調節(jié)一氧化氮和前列腺素水平、影響環(huán)氧化酶等起到抗炎效果[18]。全方寒溫并用，辛開苦降，意在開郁宣肺，疏肝清熱，對肝熱郁于肺、寒熱互結證型有顯著療效，同時亦適用于久咳且表寒不甚者。

成人肺炎支原體感染除見刺激性咳嗽外，常伴隨口苦、咽痛、乏力、納差等癥狀，給人們的生活帶來了不少困擾，但西醫(yī)尚無緩解癥狀的特效藥。而本研究結果顯示，薤膽湯在減輕患者臨床癥狀方面優(yōu)于對照組，尤其是明顯改善了患者的口苦咽痛、乏力、脘悶納差等癥狀，充分表明了中醫(yī)藥在緩解肺炎支原體感染的相關臨床癥狀方面明顯優(yōu)于西藥。此外，本研究還顯示，觀察組的肺炎支原體MP-IgM轉陰率明顯高于對照組，但其具體的作用機制有待進一步深入研究。

對于成人肺炎支原體感染，目前西醫(yī)治療以抗生素為主。但是實際治療中，不一定每位患者都能達到抗生素的使用標準。而抗生素的濫用使抗生素的耐藥性問題在全球范圍內逐漸凸顯[19]。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，中藥及其有效成分有一定的抗細菌耐藥性作用。凌琳等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)，魚腥草水提取物誘導后的肺炎支原體不易產生耐藥性。中醫(yī)認為，大多數(shù)的抗生素為大苦大寒之品，而對于肺臟受邪，本欲宣肺散寒以御邪，現(xiàn)以大苦大寒之品治之，更易致邪毒深入，成為夙根而不得解。本研究針對呼吸道肺炎支原體感染而表現(xiàn)為肝火郁肺、寒熱錯雜證的患者進行辨證施治，采用薤膽湯治療，取得較好療效，故推測其對其他具有共同病機的久咳患者亦是良方。綜上所述，我們認為，只有秉承古代醫(yī)家的治療理念，細細辨證，尋求病之根本，才能充分體現(xiàn)中醫(yī)藥治療的優(yōu)越性。

本研究由于受治療對象范圍限制，觀察對象均為成人，而肺炎支原體為兒童呼吸道感染的重要病原體之一[22]，相關臨床表現(xiàn)更加多變、復雜。兒童感染肺炎支原體目前首選為阿奇霉素代表的大環(huán)內酯類[23]，是薤膽湯治療兒童肺炎支原體感染研究的一個變量，對兒童臨床效果如何，有待進一步深入研究。