加味三子湯治療痰瘀阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重的臨床研究

李響玲，劉紅宇，梁仕勤，葉焰，熊艷云

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州510405；2.廣州醫科大學附屬中醫醫院呼吸科，廣東廣州 510130）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種破壞性強、病程較長的常見肺部疾病，其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和不完全可逆性氣流受限[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是慢阻肺患者住院的首要原因，其特征是呼吸道癥狀的急性惡化，且常伴有炎癥指標的異常升高，并可進一步加重肺功能損傷，若無法得到及時有效的治療，隨著病情的進一步惡化，?？珊喜⒎涡阅X病、心血管疾病、多器官功能衰竭等表現，嚴重影響患者的日常生活和生命健康[3-7]。中醫認為，AECOPD的病機以痰阻或痰瘀互阻的實證為主，并兼有氣虛或氣陰兩虛的虛證，但以痰瘀互阻為主要證型表現[8-9]。加味三子湯是我科慢阻肺優勢病種和臨床路徑中“痰瘀阻肺”相關病證的首選方，在多年的臨床應用中積累了一定的經驗并取得了良好的效果。基于此，本研究采用隨機對照試驗，進一步觀察加味三子湯治療痰瘀阻肺型AECOPD患者的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組經廣州醫科大學附屬中醫醫院（廣州市中醫醫院）倫理委員會批準，選取2020年3月至2021年12月本院肺病科住院部收治的符合納入標準的痰瘀阻肺型AECOPD患者，共72例。運用SPSS 17.0統計學軟件產生隨機數字，按1∶1比例將72例患者隨機分為治療組和對照組，每組各36例。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照2019年慢阻肺全球倡儀（GOLD）科學委員會制定的《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預防的全球策略》[10-11]。中醫辨證標準：參照王永炎主編、上?？茖W技術出版社出版的《中醫內科學》[12]中的相關內容制定，中醫證型為痰瘀阻肺型。

1.3 納入標準①符合上述AECOPD的診斷標準；②中醫證型為痰瘀阻肺型；③年齡為40～80歲，性別不限；④神志清楚，能配合完成治療及調查問卷的填寫；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有自身免疫性疾病、血液系統疾病，或合并有骨關節疾病及其他運動系統疾病患者；②合并有因感染引起的其他呼吸系統的疾病，如支氣管擴張、間質性肺炎、支氣管哮喘等的患者；③合并有影響藥物吸收的消化道疾病及對受試藥物有禁忌癥的患者；④中醫辨證不屬于痰瘀阻肺型的患者；⑤需要呼吸機輔助通氣的患者；⑥患有精神性疾病，不能理解或配合完成本試驗的患者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧正在參與其他臨床研究的患者；⑨有6 min步行試驗（6MWT）禁忌癥的患者。

1.5 剔除、脫落及中止實驗標準①依從性差，未按試驗方案服用藥物，或未完成全部療程治療的患者；②進入試驗后因各種原因自動要求退出的患者；③臨床觀察中發生與該研究相關的嚴重不良反應，應及時終止臨床試驗的患者；④研究過程中自然脫落，無任何可利用數據的患者；⑤非AECOPD而被誤納入的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組給予常規西醫治療：依據《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》[13]，予以常規的氧療、抗炎、化痰、擴張支氣管、經驗性使用抗菌素、維持水電解質平衡、營養支持、機械輔助排痰等對癥治療。療程為10 d。

1.6.2 治療組在對照組常規西醫治療的基礎上給予口服加味三子湯治療。加味三子湯的方藥組成：紫蘇子、萊菔子、白芥子、款冬花、紫菀、姜厚樸、桃仁、三七片各10 g，浙貝母、法半夏各15 g，瓜蔞皮、雞內金各30 g，甘草、炙麻黃各6 g。每日1劑，由廣州市中醫醫院中藥制劑室統一煎制并分裝為2袋，每袋150 mL，分2次于早晚飯后溫服，每次1袋。療程為10 d。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 血清炎癥指標檢測治療第1天和治療后第10天晨起分別抽取患者的空腹靜脈血進行白細胞計數（WBC）和降鈣素原（PCT）的檢測。觀察2組患者治療前后WBC和PCT水平的變化情況。

1.7.2 運動耐力評估采用6 min步行試驗（6MWT）[14]評估患者的運動耐力，即根據2002年出版的美國胸科學會（ATS）指南，受試者在30 m的人行道上來回走動，并根據需要自行配速、停止或休息，同時使用標準的鼓勵語來激勵患者，觀察其6 min的步行距離。分別于治療前后測定患者6MWT距離的變化情況。

1.7.3 病情嚴重程度評估采用慢阻肺評估測試問卷（CAT）評分[15]評估病情的嚴重程度及其對患者的健康和每日生活質量的影響。該量表的分值范圍為0～40分，其中，0～10分為病情輕微，11～20分為病情中等，21～30為病情嚴重，31～40分為病情非常嚴重。觀察2組患者治療前后CAT評分的變化情況。

1.7.4 中醫證候評分參考《中醫病證診斷療效標準》[16]的相關內容制定中醫證候分級量化評分表，根據證候的嚴重程度，將咳嗽、咳痰、氣促、胸悶痛、體倦乏力、胃納等分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、1、2、3分，統計中醫證候積分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.7.5 安全性評價觀察2組患者治療過程中不良反應發生情況以及血、尿、大便常規和肝腎功能等安全性指標的變化情況，以評價2種治療方案的安全性。

1.7.6 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[17]制定綜合療效判定標準。采用尼莫地平法計算中醫證候積分改善率，計算公式為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，客觀指標恢復正常，證候積分改善率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分改善率＜95%；有效：臨床癥狀、體征改善，30%≤證候積分改善率＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分改善率＜30%?？傆行?（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據的統計分析。計量資料符合正態分布者用均數±標準差（±s）描述，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗或t’檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或t’檢驗；不符合正態分布者用平均秩和四分位數[R（P25，P50，P75）]描述，組內治療前后比較采用WilconxonZ符號秩和檢驗，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較對照組36例患者中，男29例，女7例；平均年齡（72.97±6.22）歲；平均病程（14.75±6.45）年。治療組36例患者中，男27例，女9例；平均年齡（72.89±6.16）歲；平均病程（15.03±6.98）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后炎癥指標比較表1和表2結果顯示：治療前，2組患者的WBC和PCT等炎癥指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的WBC和PCT等炎癥指標均有改善趨勢，但組內治療前后及組間差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后白細胞計數（WBC）比較Table 1 Comparison of white blood cell（WBC）count between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment [±s，（×109·L-1）]

表1 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后白細胞計數（WBC）比較Table 1 Comparison of white blood cell（WBC）count between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment [±s，（×109·L-1）]

組別治療組對照組t值P值例數/例36 36治療前8.69±2.82 8.41±2.78-0.412 0.682治療后8.14±1.27 7.68±1.34-2.534 0.140差值0.52±2.10 0.76±2.41 0.648 0.648 t值1.548 1.813 P值0.078 0.131

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后降鈣素原（PCT）比較Table 2 Comparison of procalcitonin（PCT）level between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），（ng·mL-1）]

2.3 2組患者治療前后6MWT距離和CAT評分比較表3和表4結果顯示：治療前，2組患者的距離6MWT和CAT評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的6MWT距離均較治療前明顯提高（P＜0.01），CAT評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對6MWT距離的提高作用及對CAT評分的降低作用均明顯優于對照組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后6 min步行試驗（6MWT）距離比較Table 3 Comparison of distance of 6-minute walk test（6MWT）between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s，m）

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后6 min步行試驗（6MWT）距離比較Table 3 Comparison of distance of 6-minute walk test（6MWT）between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s，m）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組t值P值例數/例36 36治療前160.56±9.55 163.08±6.15-1.336 0.186治療后254.94±11.35①②242.56±7.32①5.504 0.000差值-95.14±6.30②-79.72±4.08-12.325 0.000 t值-4.937-4.974 P值0.000 0.000

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后慢阻肺評估測試問卷（CAT）評分比較Table 4 Comparison of COPD assessment test（CAT）scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s，分）

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后慢阻肺評估測試問卷（CAT）評分比較Table 4 Comparison of COPD assessment test（CAT）scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組t值P值例數/例36 36治療前25.00±2.12 24.75±1.34 0.597 0.552治療后12.00±2.06①②16.13±1.12①-10.594 0.000差值12.94±1.41②8.61±1.20 14.016 0.000 t值-53.643 42.989 P值0.000 0.000

2.4 2組患者者治療前后中醫證候積分比較表5結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對中醫證候積分的降低作用明顯優于對照組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治療前后中醫證候積分比較Table 5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.5 2組患者臨床療效比較表6結果顯示：治療10 d后，治療組的總有效率為94.4%（34/36），對照組為77.8%（28/36），組間比較，治療組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者臨床療效比較Table 6 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）after treatment [例（%）]

2.6 不良反應情況研究過程中，2組患者均未出現頭暈、嘔吐等不良反應，且患者的血、尿、大便常規和肝腎功能等安全性指標均無異常變化。

3 討論

隨著環境改變、氣候變化和人口老齡化等問題的日益突出，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的患病人數不斷升高，是目前全世界慢性發病率及死亡率的主要原因之一，其具有病程較長、易反復急性發作和反復住院的特點，若無法得到及時有效的治療，易使患者的肺功能持續惡化，從而給患者及家庭造成沉重的負擔，因此，積極預防及早期干預至關重要[18]。雖然目前COPD的發病機制尚未完全明確，但炎癥反應是慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的核心機制之一，最常見的原因是上呼吸道病毒感染以及氣管-支氣管感染。相關研究[13]表明，78%的AECOPD患者有明確的病毒或細菌感染，其發病與氣道炎癥加重有密切關系。

現代醫學對于AECOPD的治療是以抗生素、糖皮質激素、支氣管擴張劑為主。目前，對于抗生素的使用有著諸多爭議，并且由于糖皮質激素的副作用、抗生素的耐藥等問題，抗生素和激素在臨床實際應用中受到諸多限制。相比而言，中醫藥憑借整體觀及辨證施治的特色在治療本病過程中有著獨特的優勢。中醫學雖無COPD的病名，但根據其臨床表現，可歸屬于“肺脹”的范疇。中醫藥治療本病可追溯至春秋戰國時期，后世醫家在臨床診治過程中，不斷積累經驗和完善理論，為本病提供了行之有效的治療方法。該類患者無論穩定期還是急性加重期，“痰”始終是這一疾病存在的核心要素?，F代醫家普遍從痰、熱、瘀著手論治AECOPD，其中痰瘀阻肺證是最常見的證型之一，故治療上應以化痰止咳、宣肺平喘、活血化瘀為原則。

本研究所用的加味三子湯由三子養親湯加味而成。方中，紫蘇子降氣消痰、止咳平喘，萊菔子行氣消滯、止咳化痰，白芥子利氣消痰、溫化寒痰，三藥合用，共為君藥，起“治痰先治氣，氣行則痰自消”的作用，通過調理氣機而使咳喘自止；法半夏、浙貝母化痰止咳，炙麻黃宣肺止咳平喘，紫菀、款冬花降氣化痰止咳，使肺主宣發肅降有序，共為臣藥；桃仁、三七活血化瘀，三七兼有止血作用，使祛瘀而不傷正，姜厚樸降氣平喘，瓜蔞皮利氣寬胸，雞內金消食化積、健運脾胃，以絕生痰之源，共為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。全方共奏化痰止咳、宣肺平喘、活血化瘀的功效。現代藥理研究表明：三子養親湯具有止咳平喘、祛痰、抗炎、抗氧化等作用，其作用與目前COPD的發病機制有一定的關聯[19]。鄭文江等[20]通過Meta分析，系統評價三子養親湯加味治療AECOPD的療效，結果表明在西醫常規治療基礎上聯合三子養親湯加味治療AECOPD患者，具有提高臨床療效、改善患者肺功能等作用。本課題組在既往的研究中已發現，加味三子湯治療痰瘀阻肺型AECOPD能夠改善患者呼吸困難等癥狀，有助于改善患者運動能力，具有良好的臨床效果[21]。本研究結果表明，在西醫常規治療的基礎上聯合加味三子湯治療痰瘀阻肺型AECOPD患者具有良好的療效，能夠更好地改善患者臨床癥狀，增強患者運動耐力，提高患者生活質量，且未出現明顯不良反應事件。

近年來，有關AECOPD的研究頗多，認為該病是一種氣道炎癥性病變。有研究[22]表明，呼吸道發生感染是該疾病的主要原因；但從相關研究及指南來看，臨床上目前尚無絕對敏感及特異性的炎癥指標可以對氣道炎癥進行直接有效的評估，因此，在實際臨床中常聯合多種相關炎癥因子來判斷病情進展及指導用藥[23-24]。WBC是臨床上常用的鑒別是否感染的最基本的指標，由于機體生理變化等會對WBC產生一定影響，該項檢查無特異性[24-25]。PCT是一種急性時相蛋白，具有出現早、升高快的特點，正常情況下，健康成年人外周血中PCT的含量極低，當細菌感染后其水平會快速升高，故其可反映患者全身炎癥的程度，并有助于臨床早期評估感染情況[26-28]。PCT水平的升高主要是由細菌感染或細菌釋放的內毒素和炎癥因子引起的，然而，PCT的低水平或陰性并不排除局限性或亞急性細菌感染[1，29]。目前的證據對炎癥指標在診斷細菌感染和指導AECOPD抗生素治療方面的可靠性存在爭議，臨床醫生不能依賴于從入院時獲得的血清或痰中確定的常規使用的炎癥指標來準確地預測AECOPD中是否存在細菌感染[30]。本研究結果表明，2組患者的WBC、PCT水平治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。我們在統計臨床數據時發現，大多數AECOPD患者的WBC、PCT處于正常值范圍，考慮可能是由于AECOPD患者大多為老年人，常反復住院，機體反應能力較差，免疫力普遍低下等，從而導致WBC、PCT指標變化不大，故加味三子湯治療AECOPD的作用機制及與炎癥程度的改善情況仍有待進一步深入研究。

綜上所述，本研究運用加味三子湯聯合常規西醫治療AECOPD患者，可以更有效地改善患者臨床癥狀，提高治療效果，增強運動耐力，改善日常生活質量，且無明顯不良反應。本研究不足之處在于受研究費用的局限，納入的客觀指標不多，且樣本量較少，觀察時間較短，故在今后的研究中，應適當擴大樣本量，增加新的客觀性指標，以進一步探討加味三子湯的臨床療效及相關的作用機制。