安宮牛黃丸治療急性缺血性卒中痰熱內閉證的療效及對炎癥反應、兒茶酚胺水平的影響

李春河，劉南，陳靜，李紅波，羅苑苑

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

近年來，急救醫療對急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的重視程度逐漸提高，AIS的治療有了很大的發展，但仍難以達到預期[1]。我們還需要不斷探索常規治療以外的新思路和新方法，以提高AIS的療效，降低其致死致殘率。臨床研究[2]發現，通過抑制炎癥反應和氧化應激等途徑，阻斷腦組織損傷的細胞生化和代謝的過程，能起到保護神經細胞的作用。另外，AIS重癥患者常常存在顱內壓升高，而顱內高壓可能導致下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活、大量兒茶酚胺釋放、交感神經和副交感神經調節異常介導的血管損傷等多種機制作用下引起的心肌損傷或心臟功能障礙[3-5]。避免兒茶酚胺風暴的出現和阻斷兒茶酚胺風暴對心血管系統的影響，可能有利于改善腦灌注，改善神經功能和提高臨床療效。AIS屬中醫“中風”范疇，AIS重癥患者大多屬于中醫的中風中臟腑痰熱內閉證。安宮牛黃丸是痰熱內閉證患者有效的治療手段，目前對其作用機制的探討大多集中在減輕炎癥反應方面，缺乏其對兒茶酚胺水平及心肌損傷的調節作用的探討?；诖?，本研究擬通過探討安宮牛黃丸對AIS痰熱內閉證患者的兒茶酚胺水平及心肌損傷的調節作用，為中醫藥治療AIS的療效提供證據，并為AIS的治療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用前瞻性隨機對照研究，選取2021年5月至2022年5月廣州中醫藥大學第一附屬醫院收治的符合納入標準的AIS痰熱內閉證患者，共70例。隨機分組：采用SPSS 25.0軟件產生隨機數字表，將納入研究的70例患者按1∶1的比例隨機分為觀察組（安宮牛黃丸聯合常規西醫治療組）和對照組（常規西醫治療組），每組各35例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準西醫診斷標準：參考中華醫學會神經病學分會腦血管病學組2018年發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中AIS的診斷標準。中醫診斷標準：參考《中西醫結合內科急癥學》[7]中有關中風中臟腑痰熱內閉證的診斷標準。主證：神昏或昏憒，半身不遂；次證：鼻鼾痰鳴，肢體強痙拘急，項背身熱，躁擾不寧，甚則手足厥冷，頻繁抽搐，偶見嘔血；舌象：舌質紅絳，舌苔黃膩或干膩；脈象：脈弦滑數。主證及舌脈象具備，次證有2項及以上者即可診斷。

1.2.2 納入標準①符合上述AIS的西醫診斷標準；②符合上述中風中臟腑痰熱內閉證的診斷標準；③發病年齡在18～80歲之間；④本人或其法定監護人愿意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準①心血管、呼吸功能、肝或腎單項序貫器官衰竭（SOFA）評分≥3分的器官功能不全患者；②既往有嚴重器質性心臟病或嚴重心律失常的患者；③經檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、寄生蟲、藥物中毒等引起的缺血性卒中患者；④擬行溶栓、介入、手術治療的患者；⑤拒絕進行積極治療的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦精神病患者；⑧正在參加其他臨床試驗的患者；⑨過敏體質及對試驗藥物組成成分過敏的患者。

1.2.4 剔除標準①入組后發現不符合納入標準的患者；②入組后未曾用藥的患者；③入組后使用影響研究藥物療效或與研究藥物功效相似的藥物的患者。

1.2.5 中止標準①研究過程中發生嚴重安全性問題；②研究過程中發現治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；③研究過程中發現研究方案存在重大失誤，在實施過程中發生了嚴重偏差。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組給予常規西醫治療。按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診療規范，根據患者病情需要給予吸氧，心電監護，控制體溫、血壓、血糖，降低顱內壓，改善腦血循環，他汀類藥物二級預防和神經保護等治療，以及根據患者的基礎疾病及治療過程中的病情變化給予相應的處理。療程為7 d。

1.3.2 觀察組在對照組常規西醫治療的基礎上聯合安宮牛黃丸治療。用法：安宮牛黃丸（由杭州胡慶余堂藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字Z33020160；主要成分：牛黃、水牛角濃縮粉、人工麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片；規格：3 g/丸，1丸/盒），經胃管鼻飼，每天1次，每次3 g，持續用藥7 d。如治療未足7 d，但痰熱內閉證的證候提前緩解，可提前停用安宮牛黃丸。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候積分參照國家中醫藥管理局頒布的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[8]制定中醫證候分級量化評分表，根據證候的嚴重程度，分無、輕度、中度、重度4級，主證分別計為0、2、4、6分，次證分別計為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.4.2 神經功能缺損程度評估采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分評估患者的神經功能缺損程度。該量表包含對意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等方面的評判，總分為0～42分。分數越高，表示神經功能缺損程度越嚴重。觀察2組患者治療前后NIHSS評分的變化情況。

1.4.3 昏迷程度評估采用格拉斯哥昏迷指數（Glasgow coma scale，GCS），即通過對睜眼反應、語言反應和肢體活動情況的評分評估患者的昏迷程度。分數越高，表示昏迷程度越低。觀察2組患者治療前后GCS評分的變化情況。

1.4.4 生化指標檢測分別于治療前和治療后檢測2組患者血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、尿香草扁桃酸（vanillymandelic acid，VMA）、血清心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，CTNI）的水平。

1.4.5 安全性評價觀察2組患者治療過程中的肝、腎功能異常及消化道出血等不良反應發生情況，評價2種治療方案的安全性。

1.5 療效評定標準

1.5.1 臨床療效評定標準參照2015年國家食品藥品監督管理局頒布的《中藥新藥治療中風臨床研究技術指導原則》[9]，采用治療前后的NIHSS評分差值作為療效評估標準，其中，治療前后NIHSS評分差值≥7分為有效，反之為無效。

1.5.2 中醫證候療效評定標準參照國家中醫藥管理局頒布的《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[8]中的療效評定標準，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評定療效。采用尼莫地平法計算：中醫證候積分減少率=[（治療前中醫證候積分－治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分]×100%。其中，中醫證候積分減少率≥11%評定為有效，反之為無效。

1.6 統計方法運用SPSS 25.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布時以均數±標準差（±s）表示，方差齊者采用t檢驗（組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗），方差不齊者采用校正t檢驗；不符合正態分布時以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組內治療前后比較采用配對符號秩和檢驗，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。若考慮基線混雜因素的影響，采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況和基線資料比較研究期間剔除1例（該例患者入組后因自動出院而終止研究），最終共69例患者完成整個治療過程，其中觀察組35例，對照組34例。完成本研究的69例患者中，男41例，女28例；平均年齡為（69.58±5.51）歲；合并高血壓病的56例，合并糖尿病的16例，合并高脂血癥的15例，合并房顫的8例，吸煙史36例，酗酒史10例。表1結果顯示：2組患者的性別、年齡、危險因素（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、酗酒史）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome [例（%）]

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的NIHSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組在降低患者NIHSS評分方面優于對照組，組間治療前后差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.3 2組患者治療前后GCS評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的GCS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的GCS評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組在提高患者GCS評分方面優于對照組，組間治療前后差值比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后格拉斯哥昏迷指數（GCS）評分比較Table 3 Comparison of Glasgow coma index（GCS）scores between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組在降低患者中醫證候積分方面優于對照組，組間治療后和治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.5 2組患者臨床療效比較表5結果顯示：治療1周后，2組患者的臨床療效比較，觀察組的總有效率為85.71%（30/35），對照組為58.82%（20/34），觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome [例（%）]

2.6 2組患者中醫證候療效比較表6結果顯示：治療1周后，2組患者的中醫證候療效比較，觀察組的總有效率為91.43%（32/35），對照組為64.71%（22/34），觀察組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者中醫證候療效比較Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome [例（%）]

2.7 2組患者治療前后尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平比較表7～表9結果顯示：治療前，2組患者的尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的尿VMA水平和血清CRP水平及觀察組患者的血清CTNI水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組在降低尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平方面均明顯優于對照組，組間治療后和治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表7 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后尿香草扁桃酸（VMA）水平比較Table 7 Comparison of urinary vanillylmandelic acid（VMA）levels between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment（±s，mg·24 h-1）

表7 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后尿香草扁桃酸（VMA）水平比較Table 7 Comparison of urinary vanillylmandelic acid（VMA）levels between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment（±s，mg·24 h-1）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別觀察組對照組t值P值例數/例35 34治療前9.69±2.58 9.64±2.81 0.091 0.928治療后5.45±2.05①②7.29±2.53①-3.316 0.001 t值15.540 11.556 P值＜0.001＜0.001治療前后差值4.24±1.61②2.35±1.18 5.541＜0.001

表9 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后血清心肌肌鈣蛋白I（CTNI）水平比較Table 9 Comparison of serum cardiac troponin I（CTNI）level between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），ng·L-1]

2.8 2組患者不良反應發生率比較研究期間，觀察組出現肝功能異常1例，腎功能異常2例，消化道出血2例，不良反應發生率為14.29%（5/35）；對照組出現肝功能異常2例，腎功能異常3例，消化道出血1例，不良反應發生率為17.65%（6/34）；以上不良反應經處理后均能改善，可繼續進行研究。2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表8 2組急性缺血性卒中痰熱內閉證患者治療前后血清C反應蛋白（CRP）水平比較Table 8 Comparison of serum C-reactive protein（CRP）level between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment[M（P25，P75），mg·L-1]

3 討論

急性缺血性卒中（AIS）患者特別是符合中醫中風中臟腑痰熱內閉證的患者，在臨床上常出現痰多、發熱、煩躁、心率快、血壓高等臨床特點。在中醫文獻對中風中臟腑痰熱內閉癥的描述中早已提出了上述的證候特點。痰熱內閉證多見于五志過極之人，或心火暴盛，或肝陽素旺，痰濁蘊結于內，郁而化熱生風，風火相煽，氣機逆亂，沖心犯腦，阻閉心神，繼而出現突發神昏或昏憒，半身不遂，鼻鼾痰鳴，項背身熱，躁擾不寧，肢體強痙拘急，頻繁抽搐，甚則手足厥冷，舌紅絳，苔黃膩，脈弦滑數等證候特點[7]。中醫所講的痰熱內蘊、熱極生風、氣機逆亂等概念與現代醫學的炎癥反應、交感興奮的機制高度契合。痰熱內閉的內在意義可能就是現代醫學炎癥反應及兒茶酚胺風暴導致神經損傷的原理所在。因此我們推測，痰熱內閉證患者在急性期很可能遭受著炎癥風暴和兒茶酚胺風暴的打擊。安宮牛黃丸的清熱解毒、鎮驚安神、醒腦開竅作用在臨床上對中風中臟腑痰熱內閉證患者發揮著神奇的功效，其減輕炎癥反應的作用已有大量的研究證明，但其對兒茶酚胺水平的干預作用卻鮮有報道，因此本研究進行了這方面的探討。

現代醫學的很多研究證實，AIS患者的白細胞介素1受體拮抗劑（IL-1RA）、白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）等炎癥反應指標均顯著升高，AIS的嚴重程度與其引發的炎癥反應的強度呈正相關[10]；CRP和白細胞計數（WBC）增加與AIS預后較差有關[11]。另外，有臨床研究和實驗研究證據表明大腦的損傷與心肌損傷、心臟功能障礙之間存在密切的關系。嚴重的神經系統損傷是心功能不全、血流動力學功能受損和結局不佳的原因。卒中后大腦與心臟相互作用的潛在機制可能是腦損傷導致顱內壓升高，下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活、大量兒茶酚胺釋放、交感神經和副交感神經調節異常、腸道生態失調、免疫反應和全身炎癥反應、微囊泡和微小核糖核酸（microRNA）介導的血管損傷等多種機制的作用下導致心肌的損傷和心臟功能障礙[3]。其中，兒茶酚胺的激增是最重要也是最直接、快速的作用機制，幾乎所有的腦血管疾病都可能通過以上機制引發人體內的兒茶酚胺劇烈升高。兒茶酚胺在體內主要以去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素這兩種形式存在，兩者都是神經系統與心血管系統的重要神經遞質，兩者的激增會導致心臟和血管的強烈收縮，心肌耗氧增加，灌注減少，繼而導致心肌缺血，鈣離子超載，氧化應激和線粒體功能障礙而引起心肌損傷。尿香草扁桃酸（VMA）是人體內兒茶酚胺（主要包括腎上腺素和去甲腎上腺素）的代謝產物，因兒茶酚胺的分泌在晝夜過程中波動較大，且在血中很快被降解，血漿兒茶酚胺類物質的測定比較困難，且測定值只能反映短期內兒茶酚胺分泌狀況，其濃度很低且干擾因素較多，故臨床應用中主要通過測定24 h尿VMA的總量來評估患者的兒茶酚胺水平[12]。已有的研究表明，兒茶酚胺水平與與腦損傷的嚴重程度直接相關[13]。降低兒茶酚胺水平，繼而減少與腦損傷相關的免疫和炎癥的級聯反應，有利于改善腦損傷患者的生存率和功能結局[14]。

本研究結果提示：在療效方面，治療1周后，觀察組的臨床療效和中醫證候療效的總有效率分別為85.71%（30/35）、91.43%（32/35），對照組分別為58.82%（20/34）、64.71%（22/34），組間比較，觀察組的臨床療效和中醫證候療效均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。在量表評分方面，治療后，2組患者的NIHSS評分和中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），GCS評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組在降低NIHSS評分和中醫證候積分、提高GCS評分方面均明顯優于對照組，組間治療后和/或治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。在生化指標方面，治療后，2組患者的尿VMA水平和血清CRP水平以及觀察組的血清CTNI水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組在降低尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平方面均明顯優于對照組，組間治療后和治療前后差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。說明安宮牛黃丸在降低炎癥反應、兒茶酚胺水平和減少心肌損傷方面有效，其可能通過減輕炎癥反應、降低兒茶酚胺水平、減輕心肌損傷等途徑減少神經功能損傷，從而改善患者的神經功能。而2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明使用安宮牛黃丸是安全的。

綜上所述，安宮牛黃丸聯合常規西醫治療AIS痰熱內閉證患者療效顯著，能有效降低患者的NIHSS評分和中醫證候積分，提高GCS評分；其機制可能與降低血清CRP、CTNI水平和尿VMA水平，有效減輕炎癥反應，降低兒茶酚胺水平，減輕心肌損傷有關。安宮牛黃丸降低兒茶酚胺水平的通路值得進一步研究，其可能是卒中治療的新靶點。由于本研究納入樣本量較少，觀察時間較短，故確切的結論還需進一步開展多中心、大樣本的臨床研究，以及進行遠期的隨訪觀察來加以證實。