從中醫“濕邪”角度探討狼瘡性腎炎復發危險因素

何曉紅，晏菁遙，黃清春，周穎燕

（廣州中醫藥大學第二附屬醫院風濕科，廣東廣州 510006）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種嚴重的自身免疫性疾病，以多器官受累為特征，全球平均患病率為12/10萬～39/10萬，我國人群患病率為30/10萬～70/10萬，僅次于黑人的100/10萬，位居全球第2位[1]。約30%～60%的SLE患者在病程中會出現不同程度的腎臟損害，即狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），且大多發生在疾病早期[2]。亞洲人群的LN患病率為50%～60%，明顯高于歐洲人群的30%～38%，且往往病情更重，給患者及其家庭和社會帶來沉重的負擔[3]。

盡管大部分LN患者經誘導治療后能達到緩解狀態，但緩解期的復發率仍高達30%～40%[4]。如何在疾病緩解階段早期識別LN的疾病復發，并給予預防和及時治療，是改善患者臨床預后、提高患者生存率的關鍵。然而，在長期的LN維持治療中，因缺乏特異性的預測LN疾病復發的客觀精準指標，早期識別LN的疾病復發并非易事[5-6]。目前，大多數研究主要關注于LN活動期的誘導治療，而對LN緩解期復發的預防研究則較少，尚待進一步深入探討。

中醫學雖無LN病名，但由于活動性LN患者常以大量蛋白尿導致的水腫、小便不利等為主要表現，故古今醫家大多將其納入“水腫”范疇。《素問·至真要大論》曰：“諸濕腫滿皆屬于脾”；《醫宗金鑒》曰：“腫在下者因濕起”。可見水腫一病與濕邪密切相關。濕邪襲人，阻滯氣機，可影響各臟腑功能，導致水液代謝障礙而引發水腫。前期的多項臨床流行病學研究也顯示，濕邪內阻為LN患者的常見證型[7-8]。中醫認為，“濕性纏綿”，即濕邪致病具有病程遷延或愈后易反復的特點，這可能與LN的疾病復發有關。因此，本研究擬通過回顧性分析以探討濕邪與LN復發的相關性，探索從濕邪角度研究LN復發相關危險因素的可能性。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用回顧性研究方法，選取2012年7月1日至2020年12月31日廣東省中醫院風濕科病房收治的明確診斷為LN，且LN病程≥24個月的患者，共72例。所有患者均符合1997年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）制定的SLE診斷標準[9]，且腎活檢提示符合LN表現或伴有持續蛋白尿（尿蛋白≥0.5 g·24 h-1或＞3+）或腎小球異常血尿或細胞管型[10]，并排除合并糖尿病腎病、間質性腎炎、肥胖相關性腎病等其他腎臟疾病的病例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集通過病案檢索和電話隨訪，回顧性收集患者的一般情況、臨床資料和實驗室檢查資料。

1.2.2 定義和判定方法

1.2.2.1 基線期的定義患者第一次在廣東省中醫院風濕科住院的時間。

1.2.2.2 LN復發的定義出現以下任何一種情況定義為LN復發[11]：①蛋白尿的增加（檢測24 h蛋白尿或尿蛋白/肌酐比值）：若基線蛋白尿＜0.2 g/d，則蛋白尿的增加定義為≥1 g/d；若基線蛋白尿≥0.2 g/d且≤1 g/d，則定義為≥2 g/d；若基線蛋白尿＞1 g/d，則定義為≥雙倍基線蛋白尿；②持續增加（超過連續兩個評估點）的血清肌酐超過基線至少30%，并排除伴有血尿的抗高血壓治療或血管緊張素轉換酶抑制劑治療導致的情況；③因狼瘡活動而新出現的持續性血尿伴蛋白尿增加＞0.8 g/d，并排除月經、感染或藥物導致的情況。

1.2.2.3 不規范減停藥物的定義不規范減停藥物包括不規范減停糖皮質激素和不規范減停其他免疫抑制劑。其中，不規范減停糖皮質激素是指劑量≥10 mg/d等量潑尼松的糖皮質激素直接停用；不規范減停其他免疫抑制劑是指直接停用除糖皮質激素以外的免疫抑制劑，包括環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環孢素、雷公藤多苷、他克莫司、甲氨蝶呤、來氟米特等。

1.2.2.4 濕邪分級的判定根據朱文鋒教授的證素分級原則進行濕邪分級[12]：積分小于70分，認為該證素的診斷不成立，即說明臨床基本無病理變化，認為該證素的診斷屬0級；積分介于70～100分之間，認為該證素的診斷屬1級，即說明存在輕度病理變化；積分介于100～150分之間，認為該證素的診斷屬2級，即說明存在中度病理變化；積分大于150分，認為該證素的診斷屬3級，即說明存在嚴重病理變化。0級定義為無濕邪，1級及以上定義為有濕邪。

1.2.3 觀察指標①一般情況：性別、年齡、LN病程；②基線期臨床表現：脫發、口腔潰瘍、面部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、發熱、關節痛、肌病、雷諾現象、血液系統受累、心臟受累、肺臟受累、肝臟受累、胃腸道受累、漿膜炎、神經系統受累、水腫、高血壓、低蛋白血癥、血尿、蛋白尿、腎功能異常；③基線期實驗室檢查結果：血紅蛋白、血小板、白細胞、24 h尿蛋白、血清白蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3和C4、自身免疫抗體（包括抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗組蛋白抗體、抗U1RNP抗體、抗核糖體P抗體、抗核小體抗體、抗Jo-1抗體）、纖維蛋白原（FIB）、紅細胞沉降率（ESR）及C反應蛋白（CRP）；④濕邪證素評分；⑤治療情況：是否存在不規范減停藥物；⑥LN復發情況。

1.2.4 復發危險因素分析通過分析不同濕邪評分患者的復發情況，篩選LN復發相關的臨床差異指標，并進一步采用Logistic回歸分析探討LN復發的相關危險因素。

1.3 統計方法采用SPSS 20.0統計軟件進行數據的統計描述和分析。定性資料采用率或構成比描述，統計分析采用卡方檢驗或秩和檢驗；定量資料采用均數±標準差（±s）描述，統計分析采用t檢驗或非參數檢驗；采用Logistic回歸進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況本研究共收治LN患者355例次，合計119例；其中，截至2020年12月31日，LN病程≥24個月者72例，且均無糖尿病腎病、間質性腎炎、肥胖相關性腎病等其他腎臟疾病。72例納入患者中，濕邪評分分級為0級者（無濕組）17例，濕邪評分分級為1級及以上者（有濕組）55例。性別方面，無濕組17例患者中，男2例，女15例；有濕組55例患者中，男5例，女50例；2組患者的性別比較（Fisher精確檢驗），差異無統計學意義（χ2=0.000，P=0.665）。年齡方面，無濕組的平均年齡（36.94±16.26）歲，有濕組的平均年齡（39.80±14.26）歲，2組患者的年齡比較，差異無統計學意義（t=-0.699，P=0.487）。病程方面，無濕組的LN病程最短24個月，最長186個月，中位值為54個月；有濕組的LN病程最短24個月，最長258個月，中位值為54個月，2組患者的LN病程比較，差異無統計學意義（Z=-1.256，P=0.209）。表明2組患者的一般情況具有可比性，結果見表1。

表1 有濕組與無濕組狼瘡性腎炎（LN）患者的一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions of patients with lupus nephritis（LN）in the dampness group and dampness-free group

2.2 復發情況72例患者中，復發患者39例，占總例數的54.16%。其中，有濕組復發38例，占69.09%，無濕組復發1例，占5.88%；組間比較，有濕組的復發率明顯高于無濕組，差異有統計學意義（P＜0.01）。結果見表2。濕邪等級為0～3級的復發患者分別為1、5、14、19例，分別占5.88%、38.46%、70.00%、86.36%；不同濕邪等級復發情況比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。結果見表3。

表2 有濕組與無濕組狼瘡性腎炎（LN）患者的復發情況比較Table 2 Comparison of recurrence in patients with lupus nephritis（LN）in the dampness group and dampness-free group [例（%）]

表3 不同濕邪等級狼瘡性腎炎（LN）患者的復發情況比較Table 3 Comparison of lupus nephritis（LN）relapse in patients with different pathogenic damp grading[例（%）]

2.3 復發危險因素分析

2.3.1 單因素分析對復發組及非復發組患者的性別、發病年齡、LN病程、基線期臨床表現、基線期實驗室檢查結果、治療情況及濕邪證素進行單因素分析（卡方檢驗），結果顯示：LN病程＞3年、基線期有發熱癥狀、ESR＞50 mm/h、FIB＞3.5 g/L、濕邪證素評分≥70分在兩組間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），其余因素兩組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 復發組與非復發組狼瘡性腎炎（LN）患者復發相關因素比較Table 4 Comparison of lupus nephritis（LN）relapse-associated factors in LN patients of the relapse group and non-relapse group [例（%）]

2.3.2 Logistic回歸分析對上述有統計學意義的5個因素（LN病程＞3年、基線期有無發熱癥狀、ESR＞50 mm/h、FIB＞3.5 g/L、濕邪證素評分≥70分）進行二分類Logistic回歸分析，結果表明，LN病 程＞3年（OR=15.915，95% CI：2.739～92.463）、基線期有無發熱癥狀（OR=36.231，95%CI：2.811～466.961）、ESR＞50 mm/h（OR=7.997，95% CI：1.360～47.018）、濕邪證素評分≥70分（OR=65.201，95% CI：5.586～761.035）是LN復發的獨立危險因素，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結果見表5。

表5 狼瘡性腎炎（LN）患者復發相關因素的二分類Logistic回歸分析Table 5 Dichotomous logistic regression analysis of lupus nephritis（LN）relapse-associated factors in LN patients

3 討論

狼瘡性腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）最常見的嚴重并發癥，也是影響SLE患者腎臟存活率及總生存率的一個重要的因素，約10%的LN會發展為慢性腎衰竭[13-14]。而疾病復發率是LN腎臟存活率的獨立預測因素[15]，因此，控制LN復發率是提高LN預后的關鍵。

影響LN復發的因素較多，患者依從性差、減停藥物不規范是我國SLE及LN患者復發的主要誘因；除此之外，感染、勞累、日曬、妊娠、精神因素等均可能是LN復發的誘因。除了這些已知的復發危險因素，是否還存在其他復發相關可控可防的臨床因素，是本研究探討的重點。

中醫證候是疾病發生和演變過程中某階段以及患者個體當時所處特定內外環境本質的反映，具有抽象性和具體性的雙重特性，是中醫分層診治的基礎，可能為早期識別LN疾病復發風險提供依據。而證素是中醫證型的基本要素，任何復雜的證，都是由病位證素（如心、肺、脾、肝、腎、胃、膽等）、病性證素（如寒、熱、濕、痰、氣虛、血虛、陰虛等）等組合而成，因此，準確判斷了證素，便抓住了疾病當前的病理本質，并可執簡馭繁地靈活把握復雜、動態的證[16]。本研究從證素的角度探索濕邪在LN的復發中的作用，結果顯示，有濕組的復發率明顯高于無濕組，且濕邪評分等級與復發率成正相關。Logistic回歸分析結果顯示，濕邪證素評分≥70分是LN復發的危險因素，且OR值高達65.201，提示可能可以通過早期干預濕邪來降低LN的復發風險。

另外，Logistic回歸分析結果提示，LN病程＞3年、基線期有發熱癥狀、基線期ESR＞50 mm·h-1也是LN的復發危險因素。這提示我們，應更密切關注病程較長、既往有發熱癥狀的LN患者，以積極預防疾病的復發。ESR雖然是炎癥的非特異性標

志物，但專家一致認可其在SLE包括LN診斷中的價值，認為其是SLE疾病活動評估的有效生物標志物[17]，是診斷活動與非活動性SLE的潛在指標[18]。本研究結果提示，ESR可能還與LN復發風險相關，因此，在SLE包括LN患者的臨床診治過程中定期監測ESR，意義重大。

然而，本研究仍有許多不足之處。首先，LN的腎臟病理分型對疾病的預后影響較大，不同病理分型的復發率均有差別，有文獻報道彌漫性增殖性腎臟病理特征是LN復發的危險因素之一[19]。但本研究僅20例LN患者（非復發組5例，復發組15例）有腎臟病理檢查結果，難以進一步進行病理分型與疾病復發間的相關性分析，且大部分為復發后的病理檢查結果，而缺乏初始病理檢查結果，對復發風險評估的意義不大。另外，本研究對臨床預測指標的分析僅針對患者基線的臨床表現和實驗室檢查結果及治療情況，并未對上述指標在隨訪過程中的變化與LN復發的關系進行研究。而且，本研究數據僅來自于單中心，且樣本量不大，故研究結論可能存在一定程度的偏倚。