程序性死亡受體-1抑制劑治療肺癌患者的療效及對T淋巴細胞亞群的影響

錢 靜 李 燕

肺癌作為臨床上一種發病率較高的呼吸系統惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占全部肺癌的80%以上[1]。有報道指出，肺癌患者早期通常無明顯的癥狀及體征，癌細胞的侵襲力較強，易擴散至其他臟器，有相當一部分患者在入院就診時已發展至晚期，而對于晚期非小細胞肺癌患者而言，徹底治愈已不可實現，治療目的是盡可能地抑制腫瘤進展，延長患者的生存期[2]。培美曲塞聯合卡鉑化療方案盡管可獲得顯著療效，但單獨使用該化療方案易發生癌細胞轉移與復發，部分患者預后欠佳[3]。程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑作為一類免疫哨點單抗藥物，通過對靶向PD-1產生抑制作用以增強機體的免疫功能，發揮較強的抗腫瘤效應，還可對T細胞耗竭以及Treg功能紊亂產生調節作用，在既往臨床工作中用于治療非小細胞肺癌及黑色素瘤，取得了較好的效果。本研究就PD-1抑制劑聯合培美曲塞與卡鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者的療效及對T淋巴細胞亞群的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2021年9月蘇州市第九人民醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者110例作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各55例。觀察組男33例，女22例，平均年齡（56.33±10.24）歲；文化程度：初中及以下13例，高中及中專33例，大專及以上9例；疾病分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期23例；組織學類型：高分化25例，中低分化30例。對照組男35例，女20例，平均年齡（56.25±11.14）歲；文化程度：初中及以下16例，高中及中專29例，大專及以上10例；疾病分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期29例；組織學類型：高分化23例，中低分化32例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）經病理學檢查確診為晚期非小細胞肺腺癌，TNM分期為ⅢB或Ⅳ期；2）符合《臨床腫瘤內科學》[4]中診斷標準；3）卡式功能狀態評分（KPS）＞70分；4）預計生存期在3個月以上；5）簽署了知情同意書。排除標準：1）合并其他類型的良惡性腫瘤、重要臟器功能障礙或損傷、精神疾病或認知功能障礙、免疫系統疾病；2）驅動基因陽性患者；3）既往接受過免疫治療，對免疫治療存在明顯禁忌證。

1.2 治療方法

對照組給予培美曲塞聯合卡鉑化療方案治療，培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672）500 mg/m2靜脈滴注，第1天使用；卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181），每次200～400 mg/m2，靜脈滴注，第1天使用，以21 d為1個療程。觀察組在對照組基礎上加用PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗和替雷利珠單抗）治療，結合患者病情給予靜脈滴注，每2周或3周治療1次為1個療程。兩組均連續治療6個療程，化療期間需停止使用保護胃黏膜及止吐類藥物。

1.3 觀察指標

1）療效判定標準：按照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評價，要求患者至少具有1個可用于測量的腫瘤病灶，通過利用CT、磁共振成像（MRI）等影像學手段對病灶最大直徑變化進行評價，可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD），CR：全部靶病灶完全消失，至少持續4周；PR：靶病灶最大直徑之和減少≥30%，至少持續4周；PD：靶病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現新病灶；SD：靶病灶減少沒有達到PR，增加的程度并沒有達到PD水平，介于兩者之間[5]。治療有效率（%）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。2）免疫功能指標及血清腫瘤標志物：分別在治療前后抽取患者靜脈血6 ml后，不進行抗凝處理，在室溫下放置30 min后，離心提取血清后放入2個離心管內，并在-80 ℃環境中保存備用。對第1個試管內血清采用酶聯免疫吸附試驗法檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原199（CA199）水平。對第2個試管內血清采用流式細胞儀對免疫功能指標CD3+、CD4+、CD8+進行檢測。3）不良反應：包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發、周圍神經毒性，按照WHO制定的《化療副反應分級》評價[6]。4）生存情況評價指標：包括中位總生存時間及中位無進展生存時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 免疫功能指標

與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，CD8+較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者免疫功能指標比較(%,±s)

表2 兩組患者免疫功能指標比較(%,±s)

組別 例數CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 55 48.12±5.01 52.15±6.87 34.21±8.4536.69±8.5436.62±4.1433.99±5.24 0.66±0.240.90±0.15觀察組 55 47.18±5.04 59.96±5.90 35.10±8.6039.98±7.2136.78±5.2328.97±5.10 0.68±0.211.28±0.13 t值 0.981 6.396 0.548 2.183 1.290 5.091 0.465 14.198 P值 0.329 0.000 0.585 0.003 0.200 0.000 0.643 0.000

2.3 血清腫瘤標志物水平

與對照組比較，觀察組治療后血清CEA、CA125及CA199水平較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較(ng/ml,±s)

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較(ng/ml,±s)

組別 例數CEA CA125 CA199治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 30.98±4.12 22.78±4.24 55.25±7.24 36.58±6.31 84.69±6.77 45.98±6.24觀察組 55 31.65±4.77 12.22±5.10 54.10±6.15 22.47±6.87 85.11±7.60 24.54±6.29 t值 0.788 11.808 0.898 10.423 0.306 17.703 P值 0.432 0.000 0.371 0.000 0.760 0.000

2.4 不良反應

兩組化療期間白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發、周圍神經毒性發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.5 隨訪1年生存情況

對照組經過1年隨訪，共8例患者因各種原因中途退出研究或臨床資料缺失，最后共47例患者進入到最終研究，觀察組經過1年隨訪，因同樣原因最終共45例患者進入到最終研究。與對照組比較，觀察組中位總生存時間、中位無進展生存時間較長，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者隨訪1年生存情況比較(個月,±s)

表5 兩組患者隨訪1年生存情況比較(個月,±s)

組別 例數 中位總生存時間 中位無進展生存時間對照組47 8.36±1.01 5.69±0.66觀察組45 12.32±1.20 9.11±0.87 t值 18.724 23.226 P值 0.000 0.000

3 討論

肺癌作為目前臨床上一種發病率較高的呼吸系統惡性腫瘤疾病，一旦確診多數為晚期，大多需要通過采用化療方式以阻礙疾病進展，控制病灶轉移，改善患者的預后[7]。但由于癌細胞的進展擴展速度較快，相當一部分晚期非小細胞肺癌患者就診時已發生了遠處轉移[8-9]。此時通過給予積極有效的抗腫瘤藥物治療不僅可清除殘余的腫瘤細胞，還可加快癌細胞的凋亡速度，延緩細胞增殖，延長患者的生存期[10-11]。

培美曲塞聯合卡鉑化療方案是一種臨床應用較廣泛的抗腫瘤用藥方案，該方案中的培美曲塞能夠通過作用在葉酸依賴性代謝途徑中的多種酶，產生多靶點的抗葉酸作用，由此對腫瘤細胞的合成及代謝產生抑制效果[12]。卡鉑則屬于第二代鉑類抗腫瘤藥物，其生化作用機制與順鉑非常相似，能夠與DNA相結合，形成交叉鍵，從而對DNA的結構產生破壞作用，對處于不同生長時期的腫瘤細胞均可發揮抑制效果，被認為是一種細胞周期非特異性藥物[13]。盡管培美曲塞聯合卡鉑化療方案的應用可產生一定的效果，改善患者預后，但部分患者的生存期未能得到延長。因此，在培美曲塞聯合卡鉑化療方案基礎上增加其他藥物方法治療具有重要臨床意義。

PD-1作為一類具有重要意義的免疫抑制分子，可表達在活化的T細胞、樹突狀細胞、B細胞以及不同腫瘤浸潤的淋巴細胞內。有臨床資料顯示，在惡性腫瘤的進展過程中，大量的腫瘤細胞可通過表達PD-1等相關分子，招募大量的免疫抑制細胞以及細胞因子，由此促使腫瘤微環境向免疫抑制方向進展，最終導致腫瘤細胞成功逃脫機體免疫系統的監控，造成腫瘤疾病的發生與發展[14]。既往也有動物實驗指出，腫瘤微環境可促進誘導腫瘤表面PD-1的表達，且一旦PD-1表達可對抗腫瘤T細胞的凋亡發揮誘導作用。正是由于肺癌進展速度較快，早期多無明顯的特征性表現，一旦發現即進入到晚期，患者生存狀態及預后均不容樂觀，這也使得PD-1抑制劑在晚期肺癌的治療中獲得了廣泛的應用[15]。PD-1抑制劑屬于人類免疫球蛋白（IgG4）單克隆抗體，其作用機制在于在人體內能夠與PD-1相結合，對PD-L1及PD-L2之間的相互作用產生阻斷作用，從而阻斷PD-1通路所介導的免疫抑制反應，將其與培美曲塞、卡鉑化療方案聯合應用可獲得更好的效果。

本研究結果顯示，PD-1抑制劑聯合培美曲塞與卡鉑化療方案的應用可獲得更高的治療有效率，血清腫瘤標志物也得到了明顯改善，原因是兩者的聯合應用可有效阻礙腫瘤進展，使血清腫瘤標志物的表達水平也明顯降低，與既往報道[16]基本一致。同時，在加用PD-1抑制劑后，機體的免疫狀態也得到了有效調節，免疫功能指標CD3+、CD4+及CD8+均可得到有效改善，提示機體抗腫瘤效果明顯增強，證實了PD-1本身作為T細胞表面的最主要抑制分子，在免疫應答的負性調控過程中發揮了重要作用，患者的生存期得到了有效延長，隨訪1年短期生存期更好。另外，PD-1抑制劑聯合培美曲塞與卡鉑化療方案在應用期間尚未增加不良反應。

綜上所述，晚期非小細胞肺癌采用PD-1抑制劑聯合培美曲塞與卡鉑化療方案治療的近期效果顯著，患者的免疫功能指標及腫瘤標志物水平得到了明顯的改善，治療期間不會增加不良反應，中位生存時間及中位無進展生存時間較長，綜合預后表現更好。