不伴認知障礙的老年2型糖尿病患者大腦后扣帶回及核團微結構的磁共振定量

夏新建 張偉 (山東大學第二醫院影像中心，山東 濟南 250033；2壽光市人民醫院影像中心)

據報道，糖尿病患者比健康人認知功能下降的風險更大〔1，2〕。后扣帶回(PCC)及部分皮質核團是邊緣系統重要組成部分，與認知功能密切相關，也是2型糖尿病(T2DM)病理性變化較早受累及的部位〔3，4〕，糖化血紅蛋白(HbA1c)是糖尿病診斷及治療的一個非常重要的監測指標，但HbA1c水平對不伴有認知障礙的T2DM大腦PCC及核團微結構影響的文獻較少。有研究通過對T2DM患者常規磁共振圖像的視覺評估和評分量表來研究腦結構的改變〔5～7〕，雖然取得了一些研究成果，然而，使用這些方法很難評估大腦細微的結構變化。FreeSurfer軟件是一個腦成像軟件，用于解析磁共振成像(MRI)掃描數據。它包含的工具可以測量大腦皮質體積、厚度及表面積，從而觀察到在常規的磁共振(MR)圖像中不易見到腦部細微的形態學異常〔8〕。本研究利用3.0T MRI及Freesurfer軟件研究T2DM患者大腦PCC及皮質核團微結構損傷性改變，并與T2DM患者HbA1c水平作相關性分析，旨在為臨床提供可靠的早期診斷和及時干預的生物學信息。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2020年3月至2020年11月老年T2DM患者(T2DM組)及健康志愿者(HC組)共58例，其中T2DM組29例,男18例，女11例，平均年齡(64.43±1.47)歲;HC組29例，男19例，女10例，平均年齡(65.63±1.76)歲，兩組性別及年齡相匹配。納入標準：①經 2010 年美國糖尿病協會(ADA)頒布的指南建議新近T2DM診斷標準判定，將所有志愿者分為T2DM患者及健康志愿者；②智力正常，認知功能評分采用簡易智力狀態檢查(MMSE)量表評價，評分均>27分；③常規頭顱MRI掃描未見明顯陽性病灶，有少量高信號但變性灶微小并且數量不多于5個，分布不集中；④右利手；⑤簽署書面知情同意。排除標準：①有腦外傷、藥物濫用或癲癇發作等病史；②有神經障礙、精神疾病、學習障礙或發育遲緩等病史；③有高血壓、心臟病等病史。

1.2研究方法

1.2.1MRI掃描采集 利用3.0T MRI對所有T2DM患者及健康志愿者進行掃描，獲取三維T1加權(3D-T1WI)數據。3D-T1WI序列掃描參數：重復時間(TR)2 300.0 ms，回波時間(TE)2.27 ms，層厚1 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，讀出方向的視野(FOV read)250 mm，相位方向的視野(FOV phase)100.0%，層數192，時間約6 min。

1.2.2數據獲取 應用FreeSurfer軟件(http：//www.freesurfer.net/)，在計算機(XP系統)上運行，自動識別雙側大腦PCC及皮質核團(丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁體和伏隔核)位置并分別獲得大腦PCC皮質體積、厚度、表面積及皮質核團體積數據〔9〕。具體流程為：①獲取原始MRI數據；②將3D-T1WI圖像數據轉換為NIFIT格式；③空間校正并去除非腦組織，分割大腦半球；④自動識別PCC區及皮質下核團；⑤通過大腦模板及三維重建圖像，獲取皮質下核團體積及PCC區皮質體積、厚度、表面積數據。

1.3統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行雙樣本t檢驗，統計均采取多重比較校正(FDR)。在T2DM組內進行正態性檢驗，若符合正態分布，則將其與HbA1c進行Pearson相關分析，若不符合正態分布行Spearman相關分析。

2 結 果

2.1T2DM組與HC組大腦PCC皮質體積、厚度及表面積比較 與HC組相比，T2DM組左側PCC體積顯著降低(P<0.001)；右側PCC的厚度顯著變薄(P<0.05)；左側PCC表面積減小而右側PCC表面積增大，差異均有統計學意義(P均<0.001)。見表1。

表1 T2DM組與HC組大腦雙側PCC皮質體積、厚度及表面積比較

2.2HC組與T2DM組大腦皮質下核團體積比較 與HC組相比，T2DM組右側丘腦、雙側殼核、雙側蒼白球及左側海馬的體積顯著降低(均P<0.05)。見表2。

表2 HC組與T2DM組大腦皮質下核團體積比較

2.3T2DM組大腦皮質核團體積與HbA1c的相關性 T2DM組HbA1c為(8.24±2.72)%，HC組HbA1c為(5.03±0.61)%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。左右兩側丘腦體積與HbA1c呈負相關(r=-0.462、-0.494，P=0.011、0.006)，右側尾狀核體積與HbA1c呈負相關(r=-0.444，P=0.016)，右側殼核體積與HbA1c呈負相關關系(r=-0.364，P=0.052)。

3 討 論

本研究以右利手人群為研究對象，在選取健康志愿者時，與糖尿病組進行性別配對，以除外年齡、性別、利手性對大腦皮質微結構的影響。與之前研究不同的是，本研究以MMSE評分>27分者作為研究對象，排除了認知功能障礙對結果的影響。結構磁共振分析技術可以探測糖尿病患者大腦結構細微變化。以往的基于體素的形態計量學(VBM)研究〔10～12〕發現，T2DM患者表現出皮質及皮質核團體積的改變，但這些改變沒有被定量分析。皮質體積、厚度、表面積分析是腦結構分析中非常重要的綜合分析技術。FreeSurfer軟件是一個腦成像軟件，它包含的工具可以測量大腦皮質體積、厚度、表面積，從而觀察到在常規的MRI中不易見到腦部細微的形態學異常。

本研究提示T2DM患者大腦左側PCC的真性萎縮。瞿航等〔13〕通過VBM對26例T2DM患者與24例正常健康人全腦體素的灰質體積進行對比分析，得出T2DM 患者區域灰質體積明顯降低。他們僅僅對體積進行分析研究，而忽略了與體積緊密相關的表面積的變化，有一定局限性。Chen等〔14〕利用FreeSurfer軟件對16 例T2DM和正常人腦皮層厚度進行對比，發現T2DM在PCC灰質厚度變薄。本研究中同樣發現T2DM組右側PCC區的厚度變薄。本研究同時發現，右側PCC表面積顯著增大。猜測皮質厚度變薄，是由于“皮質拉伸”造成的；質量一定的皮質，向兩側拉伸，厚度就會變薄，而表面積會增大。因此，單純一個形態學指標，很難真實評估腦皮質的損傷。同時分析多個指標，研究結果才更具有可信度和科學性。

T2DM的主要特征之一是胰島素抵抗，胰島素抵抗可降低T2DM患者的葡萄糖代謝，并導致局部腦區血糖升高。高血糖被認為是T2DM并發癥的主要原因，因為高血糖可能導致各種代謝和分子改變，最終導致腦細胞功能障礙或死亡〔15〕。因此，由此產生的神經元丟失可以通過MRI觀察到。本研究認為PCC區體積、厚度、表面積這3個形態學指標可以作為T2DM早期診斷、定量評估及預測糖尿病腦認知損害的指標之一。

綜合分析大腦皮質下核團可以確定T2DM患者大腦皮質下核團結構的變化，并可能發現有助于區分正常人與糖尿病患者的大腦神經結構性影像學指標。

丘腦是一個重要的中樞區域，它可以整合大腦皮層中正在處理的各種信息，并保持皮層功能網絡的模塊化結構〔16〕。對大量腦功能成像實驗數據的Meta分析，發現丘腦參與了多種認知功能〔17〕。本研究結果中，T2DM組中大腦右側丘腦體積顯著降低；我們大膽猜想丘腦體積的這種改變可能具有廣泛的遠端效應，從而破壞了皮層功能網絡的模塊化組織。從而可以進一步證明糖尿病患者的認知損失可能與丘腦的萎縮相關。T2DM組中雙側蒼白球及殼核、左側海馬體積有所減少。研究顯示蒼白球及殼核的部分區域是邊緣系統的重要組成部分〔18〕，支持各種功能，包括情感、行為、動機和長期記憶〔19〕。特別是海馬，是研究最多的邊緣結構之一，被認為是情緒和認知的集合體，與新記憶的形成密切相關〔20〕。本研究同前人的研究〔21～23〕得出相似的結果，即患有T2DM的患者在海馬區顯示出異常改變。盡管這些研究已經確定了T2DM與邊緣系統之間的聯系，但由于邊緣系統在大腦中的復雜作用，T2DM與邊緣系統之間的確切聯系仍需進一步探討。

此外，本研究中發現HbA1c長期處于高水平與雙側丘腦、右側尾狀核及殼核體積縮小相關，HbA1c水平越高丘腦可能導致丘腦等核團體積損失越大。研究發現，高血糖可以影響大腦結構的改變〔24，25〕，與本研究結果相似，本研究提示高血糖在T2DM大腦結構改變的病理學中占重要地位。HbA1c可以反映糖尿病患者之前2～3個月血糖控制的平均水平〔26〕。筆者發現HbA1c程度較高的患者部分大腦皮質下核團體積顯著減少，因為HbA1c通過改變細胞對氧的親和力，從而導致細胞缺氧，進而加快了神經的損傷〔27〕。本研究證實了大腦核團的結構改變與HbA1c水平是緊密關聯的，因此，要想阻斷糖尿病的并發癥，降低HbA1c和血糖水平是必要的，也是重要的。同時控制血糖對延緩T2DM患者中樞神經損傷意義重大。

綜上所述，T2DM患者大腦某些區域發生了改變，主要為參與多種認知功能的丘腦及邊緣系統重要組成部分的蒼白球、殼核、海馬及大腦PCC。T2DM可以導致慢性糖尿病性腦結構改變〔28〕，這與T2DM患者的認知功能障礙密切相關。其部分核團的體積萎縮與長期的血糖控制密切相關。研究大腦結構動態變化的縱向研究將有助于我們更好地理解這些結果。

本研究中有幾個局限性需要強調。首先，樣本量小可能會限制分析的準確性，需進一步擴大樣本量以探究T2DM大腦微結構的異常改變。第二，FreeSurfer軟件量皮質形態學指標的方法雖然得到了很好的應用，但仍有一定的局限性，譬如它對腦灰白質的分割結果經常出現過分割〔29〕，它還可能無法檢測出空間上更為多樣化的皮質區域。最后，其他相關因素(如肥胖、藥物、教育程度等)可能對實驗數據產生一定影響，需進一步嚴格細化納入和排除標準。