血清胎盤蛋白-13及甲胎蛋白對子癇前期發生胎兒宮內生長受限的預測價值

黃楊，孟琳，呂慧，韓秋峪

子癇前期（preeclampsia，PE）、胎兒宮內生長受限（fetal intrauterine growth restriction，FGR）均為產科常見并發癥，是圍產兒不良結局的主要原因［1］。PE引起胎盤功能障礙，增加胎盤阻力和加重胎兒受累，FGR發生風險相對更高［2］。PE病人若發生FGR，會造成新生兒窒息、胎兒缺氧等，增加不良妊娠結局發生風險。但是，FGR往往在分娩后得到確診，孕期診斷FGR較為困難［3］。因此，應分析與PE病人發生FGR相關的指標，及早預測FGR發生，從而采取有效干預措施。胎盤蛋白-13（Placental protein-13，PP-13）是一種血凝素，能聚集紅細胞，發揮凝血功能，同時，PP-13主要表達于胎盤組織，參與胎盤生長［4］。研究表明，PP-13在正常妊娠時濃度緩慢增加，PP-13水平異常降低與胎盤著床異常具有密切的聯系，可能與FGR的發生有關［5］。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是一種血清蛋白，人體正常情況下呈低表達，可以由胚胎組織分泌，通過胎盤的絨毛膜進入血液［6］。FGR發生前可能出現胎盤絨毛膜功能異常，增加通透性，造成血液中AFP濃度升高，可見，AFP或可預測FGR的發生［7］。基于此，本研究分析血清PP-13、AFP預測PE病人發生FGR的價值，為后續FGR的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年12月徐州醫科大學附屬醫院120例PE病人作為研究對象，病人與其近親屬均知情且自愿簽署同意書。年齡范圍為21～34歲，年齡（28.87±3.23）歲；分娩孕周范圍為28～38周，分娩孕周（33.50±3.66）周；PE程度：重度PE病人32例，輕度PE病人88例；舒張壓范圍為 92～117 mmHg，舒張壓（98.74±7.99）mmHg；收縮壓范圍為 140～169 mmHg，收縮壓（149.54±8.98）mmHg。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 入選標準（1）納入標準：①符合《婦產科學》［8］中PE診斷標準；②初發PE；③妊娠20周尿蛋白≥0.3 g/24 h，血壓≥140/90 mmHg；④自然受孕；⑤產檢時孕20周；⑥B超檢查證實單胎妊娠；⑦選擇在本院分娩。（2）排除標準：①妊娠期糖尿病、異位妊娠等其他妊娠期并發癥；②胎兒染色體或結構異常；③高齡產婦；④心、肝、腎、肺方面疾病；⑤原發性高血壓病史、高脂血癥病史；⑥合并生殖細胞腫瘤；⑦孕前及孕期不良嗜好，如吸煙；⑧感染性疾病；⑨既往FGR史；⑩失訪。

1.3 方法

1.3.1 血清指標檢測方法 孕20周時，采集空腹肘靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，分裝于兩支試管中，①使用上海江萊生物科技提供的試劑盒，以酶聯免疫法測定血清PP-13水平。②使用全自動化學發光分析儀（美國西門子Immulie2000 型），以熒光免疫分析法測定血清AFP濃度。

1.3.2 資料調查方法 入院時，收集病人基線資料，包括年齡、分娩孕周、孕前體質量指數、產史（是否為初產婦）、剖宮產史、PE程度（重度/輕度）、宮高（孕20周時）、胎兒腹圍（孕20周時）、胎兒體質量（孕20周時）、胎心率（孕20周時）、舒張壓（孕20周時）、收縮壓（孕20周時）、尿蛋白（孕20周時）。

1.3.3 FGR評估方法和分娩方法 隨訪至病人妊娠，參考《婦產科學》［8］評估FGR：胎兒出生體質量小于 2 500 g，或低于同胎齡平均體質量的兩個標準差，或低于同胎齡正常體質量的第10百分位數。將發生FGR病人納入FGR組，未發生FGR的病人納入非FGR組。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0軟件進行數據處理，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，檢驗，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，正態分布計量資料以±s表示，組間用獨立樣本t檢驗，采用 logistic回歸分析檢驗孕20周血清PP-13、AFP與PE病人發生FGR的關系，繪制受試者操作特征曲線（ROC曲線），并計算曲線下面積（AUC）值，檢驗孕20周時血清PP-13、AFP對PE病人發生FGR的預測價值，AUC值＞0.9表示預測性能較高，0.71～0.90表示有一定預測性能，0.5～0.7表示預測性能較低，＜0.5表示無預測性能，P＜0.05為差異有統計學意義。采用R4.1.0 統計分析軟件和“rmda”軟件包，以凈受益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標，繪制決策曲線，分析孕20周時血清PP-13、AFP及兩者聯合預測PE病人發生FGR的凈受益率。

2 結果

2.1 FGR發生情況隨訪至病人分娩，統計FGR發生情況顯示，本研究內120例PE病人中有23例發生FGR，FGR發生率為19.17%（23/120）。

2.2 基線資料、血清指標比較FGR組病人PE程度重于非FGR組，舒張壓、收縮壓、AFP高于非FGR組，PP-13低于非FGR組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 子癇前期120例基線資料、血清指標比較

2.3 血清PP-13、AFP與PE病人發生FGR關系的回歸分析將PE病人FGR發生情況作為狀態變量（1=發生，0=未發生），將PE程度、舒張壓、收縮壓、PP-13、AFP作為自變量，并對自變量進行賦值說明，經二元logistic回歸分析后，P值放寬至＜0.1，建立多元回歸模型，結果顯示，PP-13、AFP均與PE病人發生FGR有關，AFP可能是PE病人發生FGR的影響因素（OR＞1，P＜0.05）；PP-13可能是 PE病人發生FGR的保護因素（OR＜1，P＜0.05）；PE程度、舒張壓、收 縮壓與 PE 病 人發生 FGR 無關（P＞0.05）。見表2。

表2 血清PP-13、AFP與PE病人發生FGR關系的回歸分析

2.4 孕20周時血清PP-13、AFP對PE病人發生FGR的預測價值將PE病人FGR發生情況作為狀態變量（1=發生，0=未發生），將孕20周時血清PP-13、AFP作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖，結果顯示，孕20周時血清PP-13、AFP預測PE病人發生FGR的AUC分別為0.790、0.780，均有一定預測價值。相關參數見表3。

表3 孕20周時血清PP-13、AFP對PE病人發生FGR的預測價值

以凈受益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標，繪制決策曲線，結果顯示，在閾值0.2～0.8范圍內，聯合孕20周時血清PP-13、AFP預測預測PE病人發生FGR的凈受益率優于單獨某一指標，且在高風險閾值0.0～0.8內的凈受益率始終大于0，始終有臨床意義，凈受益率最大值為0.19。

3 討論

PE病人易并發FGR，增加不良結局的發生，因此應當采取有效的預防措施［9］。但是，目前FGR預防方案多在孕晚期進行，胎盤病理改變較大，治療難度較大，FGR預防現狀不佳［10］。因此，分析與PE病人FGR發生相關的因素，及早進行診斷、干預，改善干預方案的臨床效果對PE病人FGR防治具有重要意義。

研究表明，PE病人發生FGR的風險較高，達到14.3%（10/70）［11］。本研究結果顯示，隨訪至病人分娩，統計FGR發生情況顯示，本研究內120例PE病人中有23例發生FGR，FGR發生率為19.17%，與上述研究相符。結果說明，PE病人FGR發生風險較高，有必要分析相關指標。而且，本研究顯示，FGR組病人PE程度重于非FGR組，說明重度PE可能更容易發生FGR，應對重度PE病人引起高度重視。母體血清標志物的改變可能發生于胎盤發育初期，早于FGR確診，或可為預測FGR發生提供參考［12］。PP-13屬于半乳糖凝集素，僅由胎盤合成中的細胞合成，尤其是滋養層細胞，FGR胎盤著床異常時，滋養層細胞分化受損，滋養細胞減少，而且會造成絨毛發育不良，影響滋養細胞分泌功能，造成PP-13表達量減少［13］。研究表明，PE病人血清PP-13水平異常，可能與子宮動脈血流有關，而子宮動脈血流異常會造成胎盤著床異常，推測PP-13可能與FGR的發生有關［14］。AFP是常見血清蛋白，妊娠10周前合成于卵黃囊，妊娠10周后合成于胎兒肝臟，胎兒、胎盤、羊膜的屏障破壞會造成母體血清AFP濃度升高［15］。PP-13屬于半乳糖凝集素，僅由胎盤合成中的細胞合成，尤其是滋養層細胞，FGR胎盤著床異常時，滋養層細胞分化受損，滋養細胞減少，而且會造成絨毛發育不良，影響滋養細胞分泌功能，造成PP-13表達量減少，AFP是常見血清蛋白，妊娠10周前合成于卵黃囊，妊娠10周后合成于胎兒肝臟，胎兒、正常情況下，妊娠期僅有少量AFP通過胎盤進入母體［16］。若發生FGR，胎盤胎膜屏障破壞，胎兒胎盤功能減退，進入母體血液循環的AFP會相應增多［17］。可見，血清AFP或可預測PE病人FGR發生。本研究結果顯示，FGR組病人AFP高于非FGR組，PP-13低于非FGR組；進一步經logistic回歸分析結果顯示，孕20周血清PP-13、AFP均與PE病人發生FGR有關，AFP可能是PE病人發生FGR的影響因素，這與武麗紅［18］研究結果相一致。（此處可列舉文獻）另外，多元回歸模型校正結果顯示，PE程度、舒張壓、收縮壓與PE病人發生FGR無關，僅與PP-13和AFP有關，說明PP-13和AFP與FGR的發生息息相關，且不受其他因素影響，但由于本研究樣本相對較少，還有待進一步研究。本研究繪制ROC曲線圖，結果顯示，孕20周時血清PP-13、AFP預測PE病人發生FGR的AUC分別為0.79、0.78，均有一定預測價值。茹香玉等［19］在其研究中也得出相同的結論。繪制決策曲線顯示，聯合孕20周時血清PP-13、AFP預測預測PE病人發生FGR的凈受益率優于單獨某一指標，最大值為0.19。本研究提示在后續可以在孕周增大過程中監測兩者水平，以預測PE病人發生FGR風險，今后應增加研究，繼續觀察血清PP-13、AFP水平在孕周增大過程中的變化，分析不同時點對FGR的預測價值。但是，本研究未排除不同治療方案對PE病人發生FGR風險的影響，存在一定的局限，在未來應全面考慮各種因素，提升結果的可靠性。

綜上所述，血清PP-13、AFP與PE病人發生FGR有關，孕20周血清PP-13、AFP可用于預測PE病人發生FGR，且聯合預測獲得凈受益率更高。