安羅替尼聯合化療三線治療晚期非小細胞肺癌的效果觀察及有效率評價

王迦南 邢淑靜 連艷芬

（山東省威海市中心醫院腫瘤科，山東 威海，264400）

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌在所有肺癌中占80%[1-2]。多數患者確診時已經發展至晚期，喪失根治性手術機會，多通過藥物進行治療[3-4]。對于晚期非小細胞肺癌，臨床可提供多種治療方案。三線治療是最常用的一類治療方案，適用于處于進展期的晚期非小細胞肺癌患者，通過應用小分子抗血管生成治療達到控制腫瘤病灶生長、延長患者生存時間的目的[5]。血管生成在非小細胞肺癌發生發展中發揮重要作用，可為腫瘤生長提供充足營養，還可為腫瘤轉移、侵襲提供支持，所以抗血管生成無疑可獲得較好的治療效果。但部分患者治療效果一般，需聯合其他藥物治療，提升腫瘤控制效果。安羅替尼是我國自主研發上市的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可對肝細胞因子受體c-kit 發揮抑制作用，繼而抑制人體腫瘤細胞生長、繁殖、侵襲、遷移。安羅替尼可對多種腫瘤組織血管生長相關因子發揮抑制作用，減少腫瘤病灶組織的血供，縮小腫瘤病灶體積。本研究以2020年7月～2021年8月收治的晚期非小細胞肺癌患者70 例為研究對象，探討安羅替尼聯合化療三線治療的效果，報道內容如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧分析威海市中心醫院于2020年7月～2021年8月收治的70 例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，結合治療方案將患者分為化療組、聯合組，每組患者35 例。化療組男23 例，女12 例；年齡44～79 歲，平均年齡（61.62±6.91）歲；臨床分期ⅢB 期15 例，Ⅳ期20 例；體力狀況評分（PS 評分）0 分7 例，1 分28 例；病理類型：腺癌20 例，鱗狀細胞癌15 例；轉移部位：骨轉移3 例，食管轉移6 例，多處轉移26 例。聯合組男22 例，女13 例；年齡43～79 歲，平均年齡（61.36±6.89）歲；臨床分期ⅢB 期10 例，Ⅳ期25 例；PS 評分0 分6 例，1 分29 例；病理類型：腺癌21 例，鱗狀細胞癌14 例；轉移部位：骨轉移有3 例，食管轉移5 例，多處轉移27例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經威海市中心醫院醫學倫理委員會審核批準。患者及家屬對本研究知情同意研究，簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者符合《中國非小細胞肺癌PD-L1 表達檢測臨床病理專家共識》[6]、《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2020 版）》[7]中的晚期非小細胞肺癌診斷標準；②患者經手術病理性或組織學確診，可提供完整清晰的檢查報告；③患者均有可測量靶病灶；④患者的預計生存時間＞3月；⑤患者的肺癌病灶無法進行根治性手術。

排除標準：①患者屬于早中期非小細胞肺癌；②患者有咯血癥狀，且咯血量＞50 mL；③患者的凝血檢查與血常規檢查顯示異常；④患者伴有器官功能障礙；⑤患者合并肺結核等傳染性疾病；⑥患者合并精神分裂癥等精神系統疾病。

1.3 方法

兩組患者確診后，均完成尿常規、血常規、影像學等檢查，結合相關檢查結果綜合評估患者的病情嚴重程度，明確患者的治療方案。確定治療方案后，兩組患者均進行12 周的臨床治療。

化療組給予單純化療治療：化療藥物是注射用鹽酸吉西他濱（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20113285，規格：1.0 g）、注射用順鉑（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461，規格：10 mg），吉西他濱靜脈滴注，用藥量是1 000 mg/m2，第1、8 天各用藥一次；順鉑靜脈滴注，3 d用藥總量是75 mg/m2，在第1、2、3 天用藥；3 周是1 個療程，持續用藥4 個療程后評估效果。

聯合組給予安羅替尼聯合化療三線治療：化療方案與化療組相同，另給予鹽酸安羅替尼膠囊（生產企業：正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg×7粒）口服，12 mg/次，1 次/d，正常情況在早餐前用藥，持續治療2 周，停藥1 周。3 周是1 個療程，持續用藥4 個療程后評估效果。

1.4 觀察指標

①用藥效果。完成12 周治療后，判斷患者的用藥效果，完全緩解：肺癌病灶全部消失，淋巴結短直徑明顯減少且＜10 mm；部分緩解：肺癌病灶大部分消失，病灶最長直徑的總和有減少，且和基線水平比較減少幅度≥30%；疾病進展：患者病灶最長直徑的總和增加20%或有新病灶出現；疾病穩定：患者病灶情況處于部分緩解和疾病進展之間[8]。用藥有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/肺癌總例數×100%，疾病獲益率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/肺癌總例數×100%。

②不良反應。統計患者用藥期間的不良反應發生情況，不良反應包含胃腸道反應、血常規異常、口腔黏膜炎、外周神經毒性、肝腎功能異常五項，統計發生例數并計算百分比，不良反應率=（胃腸道反應+血常規異常+口腔黏膜炎+外周神經毒性+肝腎功能異常）例數/總例數×100%。

③腫瘤標志物。統計患者用藥前、用藥12 周后的角蛋白19 片段抗原21-1（Protein 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、癌胚抗原125（carcinoembryonic antigen 125，CA125）、鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），抽取3 mL空腹靜脈血樣，應用TDZ4-WS 臺式低速離心機對血樣進行離心分離，速度是5 000 r/min，時間是15 min，獲取上層血清，應用放射免疫分析法完成檢測。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0 軟件進行數據處理。計量資料（腫瘤標志物）均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，呈正態分布以（±s）表示，組間用獨立樣本t 檢驗，組內用配對樣本t 檢驗，多時點采用重復測量分析；計數資料（用藥效果、不良反應）用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組用藥效果比較

聯合組用藥有效率、疾病獲益率大于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組用藥效果比較 [n（%）]

2.2 兩組不良反應情況比較

聯合組不良反應率與化療組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應情況比較 [n（%）]

2.3 兩組腫瘤標志物水平比較

用藥前，聯合組的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE 水平與化療組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥12 周后，兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE水平低于用藥前，且聯合組的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE 水平低于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標志物水平比較 （±s）

表3 兩組腫瘤標志物水平比較 （±s）

時間組別例數CYFRA21-1（mg/L）CEA（ng/mL）CA125（U/mL）SCCA（ng/mL）NSE（U/mL）用藥前用藥12 周后化療組357.45±1.48130.21±26.49276.58±34.3922.54±7.4340.21±5.87聯合組357.21±1.46128.45±26.46278.34±34.4322.90±7.4840.89±5.90 t 0.6830.2780.2140.2020.483 P 0.4970.7820.8310.8410.630化療組353.68±0.8246.69±9.5380.69±10.4512.67±2.0126.79±2.93聯合組352.20±0.6727.09±6.8751.07±8.985.02±1.6822.05±3.78 t 8.2699.87012.71817.2765.863 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

非小細胞肺癌是常見的惡性腫瘤之一，也是全球范圍內的惡性腫瘤，更是導致患者死亡的重要原因[9]。李春姍等[10]的研究表明，與其他惡性腫瘤比較，非小細胞肺癌的病死率明顯更高。為提升非小細胞肺癌的生存率，臨床進行了大量研究，包含早期診斷、根治性手術、藥物化療、靶向治療等。但多數非小細胞肺癌患者確診時已經處于晚期，伴有一種或多種轉移，病情危重，失去根治的機會[11]。對于這一類患者，臨床多給予化療控制病情、緩解癥狀。但劉麗婭等[12]、柯洋等[13]的研究指出，晚期非小細胞肺癌采用化療方案，多數患者無法獲得較好效果，生存率較低。因此，臨床需及時尋求更理想、更有效的治療方案，盡可能讓更多晚期非小細胞肺癌患者獲益，改善患者的結局，延長患者生存時間。但晚期患者多伴有轉移，根治性手術無較大意義，所以藥物成為控制病灶增長、緩解癥狀、延長壽命的首選。

安羅替尼屬于新型藥物，是酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤生長、抑制腫瘤血管生成等作用[14-15]。宋云等[16]的研究指出，在進展期非小細胞肺癌三線治療中應用安羅替尼，可延長生存時間，改善患者生命質量與預后。非小細胞肺癌患者的腫瘤病灶生長、轉移期間，腫瘤血管生成為腫瘤微環境維持提供了重要支持。腫瘤細胞會分泌大量促血管生成因子，包括血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子等，這些因子可和內皮細胞表面相應受體有效結合，激活信號通路，令血管內皮細胞遷移，生成和正常血管有明顯差別的新生血管[17]。新生血管承擔著為腫瘤細胞提供營養物質、氧氣等重任，可滿足腫瘤細胞生長遷移的需求。所以，抑制腫瘤新生血管形成是現今臨床治療晚期非小細胞肺癌的新方向。安羅替尼具有強大的抑制新生血管形成功效，且抑制功效遠遠高于舒尼替尼以及索拉非尼等抗血管生成藥物，能夠同時阻斷大量血管生成途徑，減少腫瘤血供、氧供，延緩腫瘤病灶的生長速度[18]。安羅替尼在血管內皮生長因子受體2 中展現出高度選擇性，可選擇性抑制該受體分泌，對正常細胞造成的毒性更輕微，用藥安全性更高。

本研究結果表明，聯合組用藥有效率57.14%、疾病獲益率88.57%大于化療組31.43%、57.14%，聯合組的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE 水平低于化療組，聯合組不良反應和化療組比較，差異無統計學意義，無疑表明聯用安羅替尼治療的效果優于單純化療方案。三線治療可有效抑制血管生成，可減少新生血管持續為腫瘤組織提供養分，聯合安羅替尼抗血管生成作用進一步增強，所以患者的治療效果更好。腫瘤標志物是晚期非小細胞肺癌的典型指標，指標水平高低直接反映著患者是否發生腫瘤、腫瘤病情嚴重程度，患者經治療后指標水平發生良性變化，無疑反映臨床治療有效，也可間接評估患者的病情轉歸情況。不良反應是評價治療安全性的有效指標，但安羅替尼與化療藥物聯合后，可互相作用，減少部分藥物毒性作用，故患者聯合用藥后不良反應發生率并未升高。

綜上所述，對于進展期狀態的晚期非小細胞肺癌患者，及時給予安羅替尼聯合化療三線治療，可有效控制腫瘤病灶生長繁殖，改善腫瘤標志物水平，安全性較好，值得臨床應用。