COPD并發肺動脈高壓患者血清OPG水平的變化及臨床意義*

王欣宇 馬晶晶 賈睿奕 楊林瀛 姜鋒 龐桂芬

(承德醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，河北 承德 067000)

肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)作為慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的一種常見且嚴重的并發癥，是導致COPD患者死亡及預后不良的重要因素。研究表明，并發PH的COPD患者其存活率顯著下降，可高達50%[1]。右心漂浮導管檢查目前是診斷PH的金標準，但其操作復雜、經濟負擔大且有較大創傷性。因此ESC/ERS指南推薦超聲心動圖作為COPD患者疑診PH的主要無創診斷工具[2]，但其對診斷醫師具有較高技術要求。越來越多的研究人員廣泛關注尋找一種無創且更容易獲得的血清生物標志物，以便早期發現肺動脈高壓。骨保護素(Osteoprotegerin，OPG)最初是從人類成纖維細胞中培養出來的，參與骨代謝[3]。隨著研究不斷深入，發現OPG與動脈粥樣硬化、血管鈣化、血管生成和高血壓等疾病有關[4]。可在人的心、肺等多種器官及成骨細胞、B細胞、巨核細胞、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞等多種細胞中廣泛表達[3，5]。最近有研究明確指出OPG可作為肺血管鈣化和重塑的生物標志物[5]，可誘導肺動脈平滑肌細胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC)的增殖和遷移，促進肺血管重構，是PH發病的關鍵介質[6]。既往細胞及動物實驗已證明OPG與特發性肺動脈高壓密切相關[7]，且有望將OPG作為PH新型治療靶點[4]，但血清OPG水平變化與慢阻肺并發肺動脈高壓的相關性研究鮮少。本研究旨在該方面做進一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2020年12月～2021年12月住院治療的COPD患者120例，其中男性80例，女性40例，平均(70.58±8.42)歲。選取同期健康體檢者49例，其中男性34例，女性15例，平均(70.73±5.48)歲。慢阻肺診斷標準符合2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)[8]；肺動脈高壓診斷標準符合2015年歐洲呼吸學會和歐洲心臟病學會聯合頒布的肺動脈高壓診治指南[2]。排除發熱、合并肺炎及其他呼吸系統疾病如支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核、肺栓塞等；心血管系統疾病如高血壓、左心功能不全等，內分泌系統疾病、肝腎功能不全；風濕免疫性疾病、自身免疫性疾病、骨代謝相關疾病、惡性腫瘤、近期手術史等。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料 收集研究對象的一般資料包括年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙指數(SI)等；血液檢驗數據包括血氣分析、血白細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數、血CRP、NT-ProBNP水平及PASP等數據。

1.2.2 超聲心動圖檢查 患者在安靜狀態下取仰臥位或左側臥位，由本院超聲科醫師測得。依據超聲心動圖檢查結果，將研究對象分為COPD組(PASP<40 mmHg)、COPD-PH組(PASP≥40 mmHg)、對照組，按照PH的嚴重程度，分為輕度(40～50 mmHg)、中度(51～70 mmHg)及重度COPD-PH組(≥71 mmHg)。

1.2.3 血清OPG水平的測定 采集患者入院第2日晨起空腹肘靜脈血4 mL，置于真空采血管中，離心后分離血清，-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清OPG水平，OPG試劑盒購自杭州聯科生物技術股份有限公司，實驗步驟均嚴格按照說明書操作。

2 結果

2.1 3組研究對象一般資料比較 3組研究對象的年齡、性別、BMI和吸煙指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組研究對象一般資料比較

2.2 3組研究對象血清OPG水平的比較 COPD-PH組患者血清OPG水平高于COPD組，且兩組均高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組研究對象血清OPG水平的比較[M(P25，P75)]

2.3 不同嚴重程度PH患者血清OPG水平的比較 重度PH組患者血清OPG水平高于中度PH組，且兩組均高于輕度PH組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同嚴重程度PH患者血清OPG水平的比較[M(P25，P75)]

2.4 血清OPG水平與PASP及臨床常用檢驗指標的相關性分析 相關性分析顯示，血清OPG水平與肺動脈收縮壓(Pulmonary arterial systolic pressure，PASP)、血小板/淋巴細胞計數比值(PLR)、中性粒細胞/淋巴細胞計數比值(NLR)、C-反應蛋白(CRP)、N端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)呈正相關(rs=0.463，0.278，0.396，0.285，0.273，P<0.05)，與氧合指數呈負相關(rs=-0.415，P<0.001)。見表4。

表4 血清OPG水平與PASP及臨床常用檢驗指標的相關性分析

3 討論

肺動脈高壓是COPD病程進展中的并發癥，一旦并發肺動脈高壓則意味COPD患者預后不良。COPD并發肺動脈高壓大部分為輕、中度肺動脈高壓，且進展較緩慢[9]，肺動脈高壓所引起的癥狀如呼吸困難、胸悶、氣短等常與COPD的臨床表現難以區分，同時部分重度肺動脈高壓與肺功能下降程度不成正比[10]，故臨床常易漏診、誤診。研究發現COPD中的PH的發生與肺血管重塑有關，其特征是PASMC內膜增殖、彈性纖維和膠原纖維的沉積，肺血管重塑的發生與COPD患者長期處于慢性缺氧、炎癥反應、氧化應激及自身免疫功能低下密切相關[1,11]。國內外學者在探究PH發生機理的實驗中發現，OPG是參與其發病的重要介質，或可用于肺動脈高壓的早期診斷。

本研究發現，與對照組相比，COPD組、COPD-PH組血清OPG水平均升高，COPD-PH組最高，且血清OPG水平與肺動脈高壓程度呈正相關。相關性分析顯示，血清OPG水平與PASP、PLR、NLR、CRP、NT-ProBNP呈正相關，與氧合指數呈負相關。

OPG是一種分泌型堿性糖蛋白，與血管鈣化和重構密切相關，可由PASMC分泌。Ben-Tal等[12]研究表明，血清OPG水平上調與炎癥因子密切相關，當炎癥水平升高時，血清OPG可通過自分泌和旁分泌作用提高內皮細胞活性，保護血管免受損傷，高水平的OPG可提示持續的肺動脈內皮細胞(Pulmonary artery endothelial cells，PAEC)損傷和PASMC的增殖[13-14]，參與了PH的形成。缺氧同樣導致血清OPG水平升高，一方面是由于在缺氧環境下PAEC釋放大量炎性介質如白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)等，促進了血清OPG水平升高[12，15]，另一方面，缺氧反應的主要調控因子即缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)可能直接與OPG的上游位點結合并增強其表達[16]。雖然目前國內外OPG與COPD-PH的相關臨床研究鮮少，但在低氧性肺動脈高壓大鼠模型中[17-18]發現，PASMC的OPG mRNA表達水平升高，且隨PH的發展進一步升高，大鼠血清OPG水平也顯著升高，與PASP呈正相關。

CRP、NLR、PLR是炎癥反應的血清學標志物，目前文獻[19-21]已經證實3者作為炎癥因子參與PH的發病。本研究發現，進一步證實了慢阻肺并發肺動脈高壓患者血清OPG水平升高與炎癥反應、缺氧有關。

目前研究明確的是，OPG是核因子κB受體激活因子(Receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)配體(Receptor activator of nuclear factor kappa B-ligand，RANKL)的可溶性誘餌受體，參與組成OPG/RANK/RANKL軸。近年來大量基礎及臨床實驗[22-25]表明OPG/RANK/RANKL軸在心力衰竭發展過程中發揮作用，OPG及RANKL可誘導IL-1β、IL-6等炎性因子的釋放、Th1/Th2細胞功能失衡等[25]，引發持久的炎癥反應，從而導致心肌損傷和心室重塑。目前NT-ProBNP是臨床中作為心力衰竭診斷、治療和預后的公認生物學標志物，其升高水平與心力衰竭程度呈顯著相關[26]。其水平高低與COPD患者是否并發肺心病密切相關[27-29]。有研究證實，心力衰竭患者血清OPG、RANKL水平與NT-ProBNP呈正相關[27-29]，OPG/RANKL水平可反應心力衰竭嚴重程度，并作為心力衰竭患者危險分層指標。本研究結果進一步印證了血清OPG水平與NT-ProBNP的相關性，我們推測，血清OPG水平未來或可成為評估COPD患者肺心病發生、發展的臨床指標。

4 結論

本研究發現慢阻肺并發肺動脈高壓患者血清OPG水平升高，且與肺動脈高壓程度相關，動態觀察該指標或可監測慢阻肺患者肺動脈高壓的發生、發展，具有一定臨床意義。未來還需要開展大量、多中心、前瞻性研究，為臨床提供更為可靠的依據。