COVID-19疫情防控措施對肺炎克雷伯菌的分布及耐藥性的影響*

黃貴 曾強林 柯貴寶 楊進 張亞美 李珊娜

(1.成都大學附屬醫院,四川 成都 610081；2.廣州醫科大學附屬第一醫院,廣東 廣州 510120)

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, KP)屬革蘭陰性桿菌，腸桿菌科克雷伯氏菌屬其中最為重要的一類菌，也是最常見的呼吸道定植菌，對人類有較強致病性，是引起臨床感染性疾病的常見病原菌，可引起呼吸道、血液、腹腔及泌尿系統等部位感染，是臨床分離及住院患者發生耐藥性機會性感染的重要致病菌之一。過去的十年中，由于產生超廣譜β-內酰胺酶(Extended-spectrumβ-lactam，ESBLs)和/或耐碳青霉烯類KP(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CR-Kp)的耐多藥菌株引起的醫療相關感染的流行率越來越高，KP已成為主要的臨床和公共衛生威脅之一[1]。全國細菌耐藥監測網細菌耐藥性監測報告顯示，2014～2019年革蘭陰性菌分離居前5位中，KP排名第一[2]。抗微生物藥物耐藥性(Antimicrobial resistance，AMR) 是全球10 大健康威脅之一，在大流行前時期， AMR是世界上最重要的健康危機，盡管它通常比 COVID-19大流行更加沉默，但它同樣也可能產生破壞性的后果。2020年新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19) 大流行對全球衛生系統產生了重大影響，包括其他健康威脅的管理，例如AMR[3]。隨著 SARS-CoV-2的出現，為了盡量減少病毒的傳播和感染，所有的努力都集中在 COVID-19及其管理上，導致在抗生素使用和審核方面出現了一定程度的妥協[4-5]。COVID-19與細菌共感染的確切患病率尚不清楚，這進一步加強了不必要的經驗性抗生素覆蓋[6-7]。有研究顯示，KP是COVID-19患者繼發性細菌性肺部感染的主要原因之一，其病因與 COVID-19 大流行前顯著不同，同時CR-Kp感染率有增加趨勢,尤其在重癥監護病房[8-10]。臨床實踐中，疫情的常態化防控措施對呼吸系統相關疾病的發生情況及診療方式均造成了顯著的影響。合并基礎疾病患者的肺部感染率發生變化，可能導致其就診及住院情況均發生變化，這也可能間接導致患者病原學檢測結果發生變化。研究顯示，在疫情爆發及控制的一段時間內，病原菌抗生素耐藥情況的變化并不明朗[5]。針對COVID-19疫情防控導致病原菌類型及抗生素耐藥性的變化尚少見報道。為進一步了解新冠疫情前及常態化防控后KP感染分布以及耐藥性差異，指導防控后期臨床合理用藥，有效控制KP感染，本研究回顧性分析了疫情前后1年內成都大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科KP檢出情況及耐藥性變遷。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源 收集新冠疫情前1年(2019年1月～12月)及疫情常態化防控后1年(2020年5月～2021年4月)成都大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科住院患者各類標本分離的培養結果，所有菌株均經菌種鑒定和藥敏，剔除同一患者同一時期同一部位標本的重復菌株，根據藥敏結果確定耐藥菌株組數量，并隨機在敏感菌選擇相同數量作為對照組。各類標本的采集和送檢參照《臨床微生物標本采集和送檢指南》[11]進行。本研究經醫院倫理委員會審核通過，且所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2 細菌鑒定與藥敏試驗 采用美國MicroScan WalkAway40全自動微生物鑒定儀和藥敏檢測系統進行菌株鑒定與藥物敏感測定。藥敏檢測方法為微量稀釋法測定最低抑菌濃度 (MIC)，受檢細菌的菌液濃度為0.5麥氏單位。結果判讀參考檢測年份臨床實驗室標準化委員會 (CLSI) 標準[12]。

2 結果

2.1 疫情前后檢出標本來源 疫情前1年送檢標本共9316株，常態化防控后1年送檢標本共5664株，去除同一患者同一時期同類標本重復菌株，疫情前1年各種標本株為5386株，常態化防控后1年各種標本株為3622株。標本主要來源于痰液/支氣管液、血液、尿液、胸腹水及分泌物等，對疫情前1年及疫情常態化防控后1年微生物送檢樣本進行對比分析，疫情前后微生物送檢來源前3位的樣本均為痰液/支氣管液、血液及尿液，疫情后較疫情前尿液標本送檢率上升，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 送檢樣本來源分布情況[n(×10-2)]

2.2 疫情前后病原菌分布及構成比 疫情前1年所分離菌株排名前4位：肺炎克雷伯桿菌>鮑曼不動桿菌>銅綠假單胞菌>大腸埃希菌，占比依次為4.01%、3.01%、2.51%、0.99%；疫情常態化防控后1年所分離菌株排名前4位：銅綠假單胞菌>肺炎克雷伯菌>鮑曼不動桿菌>大腸埃希菌，分離率依次為5.38%、4.91%、2.54%、2.51%。疫情前1年及常態化防控后1年對比顯示，作為呼吸道感染主要病原菌的KP、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌檢出率明顯上升，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 排名前10位的檢出病原菌分布[n(×10-2)]

2.3 疫情前后耐藥肺炎克雷伯菌檢出情況 去除同一患者住院期間同類標本重復菌株后，疫情前1年各種標本株5386株，其中共分離216株KP(4.01%)，疫情后1年各種標本3622株, 其中共分離178株KP(4.91%)，較疫情前顯著上升，差異有統計學意義(2=4.231，P<0.040)。比較疫情前后KP耐藥率，疫情前1年KP中耐藥KP 57株，占比26.39%，常態化防控后1年KP中耐藥KP 53株(26.78%)，疫情前后比較，差異無統計學意義(2=0.556，P=0.456)。

2.4 疫情前后耐藥肺炎克雷伯菌檢出患者一般情況及病因分布 疫情前1年及疫情常態化防控后1年患者年齡、性別等一般信息差異無統計學意義(P>0.05)，耐藥肺炎克雷伯菌檢出以肺炎、重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病患者為主，多數患者合并有膿毒血癥及呼吸衰竭。重癥肺炎患者比例疫情前(63.16%)較疫情常態化防控后1年(43.4%)高，差異有統計學意義(P=0.038)；慢性阻塞性肺疾病患者比例疫情前(15.79%)較疫情常態化防控后1年(54.72%)明顯上升，差異有統計學意義(P<0.001)，見表3。

表3 患者一般信息及病因分布

2.5 耐藥肺炎克雷伯菌對常用抗生素的藥敏結果 疫情前1年KP耐藥前5位抗生素為氨曲南(26.39%)、頭孢他啶(26.39%)、頭孢噻肟(25.46%)、氨芐西林/舒巴坦(24.54%)、復方新諾明(18.06%)；疫情常態化防控后1年檢出耐藥KP前5位的抗生素為頭孢噻肟(29.78%)、氨曲南(29.21%)、頭孢他啶(29.21%)、氨芐西林/舒巴坦(25.84%)、環丙沙星(16.29%)、厄他培南(16.29%)。疫情前后比較，對復方新諾明耐藥率顯著下降(均P<0.05)。見表4。對疫情前后產ESBL肺炎克雷伯菌耐藥率比較，疫情前后氨曲南、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟差異無統計學意義(均P>0.05)，見表5。

表5 疫情前后產ESBL肺炎克雷伯菌的在所有肺炎克雷伯菌占比變化[n(×10-2)]

3 討論

COVID-19疫情全球的大流行擾亂了世界各地的醫療保健系統和實踐。作為應對措施的一部分，有證據表明抗生素處方習慣已受到深刻影響，如對抗生素管理流程及方案的被迫改變，最終引起耐藥菌控制形勢日益嚴峻[13]。同時，各種致力于改善抗生素耐藥情況的管控措施執行力度也非正常放松，這成為抗生素耐藥比例發生變化的重要原因，并可能造成長期持續性影響[14]。研究顯示COVID-19疫情對CR-Kp爆發、AMR存在影響，也有研究者探討AMR導致的全球性后果的相關議題[6-10]。

AMR是全球健康和經濟發展面臨的最緊迫威脅之一[15-16]。歐洲疾病預防控制中心報告稱，2019年期間，耐藥菌導致超過670000例感染和33000例死亡[17]，僅在美國，抗藥性細菌和真菌每年至少造成300萬新感染和35900人死亡[18]。研究發現在2020年6～9月間，COVID-19可能導致印度2.164億非兒童適用制劑抗生素的過量使用，以及3800萬非兒童適用制劑阿奇霉素的過量使用[19]。在新冠疫情防控中我國取得了相對其他國家更具成效的防控成果，迅速恢復了正常經濟、社會秩序，包括疫情防控下的醫療秩序的快速恢復[20-21]。2021年，國家衛生健康委發布加強抗微生物藥物管理遏制耐藥工作，要求規范感染性疾病的臨床診療并加強細菌耐藥檢測及抗生素臨床應用監測[22]。

本研究對比分析了疫情前后KP的變化趨勢。通過對樣本來源進行分析發現，樣本主要來源是痰/支氣管液，這與相應研究結果較為一致[23]。CHINET 2020年報顯示，自2017年起，肺炎克雷伯菌在呼吸道標本的分離率超過鮑曼不動桿菌，上升至第1位，本研究中，KP檢出率在本研究中位于第一位，這也與呼吸道標本一致[24]。本研究疫情后KP檢出率顯著上升，但KP中耐藥KP檢出比例無顯著差異，這與部分國外相關研究不一致[3,4,7-10]，這可能是國外大多數相關研究以ICU中重癥或COVID-19患者為樣本來源，同時可能與我國疫情防控措施導致的患者住院情況發生改變有關。本研究發現疫情常態防控后耐藥KP檢出患者中重癥肺炎比例有所下降，但是慢性阻塞性肺疾病患者有所增多，考慮與慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期間，住院次數減少，自行服藥抗菌藥物等因素有關。研究顯示，在抗菌藥物處方率高的環境中，例如內科病房和重癥監護病房，難以治療的細菌感染越來越多與死亡率升高相關聯[25-26]。本研究顯示，在耐藥KP患者中，重癥患者比例較高，同時較多患者合并膿毒血癥、呼吸衰竭等。

疫情期間由于患者醫院就診減少，尤其是各種針對性隔離措施，均可能增加潛在感染患者早期服用抗生素可能，這可能導致廣泛地使用抗生素，短期內引起病原體以及耐藥性的變化。本研究進一步分析耐藥KP抗生素耐藥性的變化，發現氨曲南、頭孢他啶、頭孢噻肟、氨芐西林/舒巴坦、復方新諾明在疫情前1年及疫情常態化防控后1年均為耐藥率較高的抗生素，而在疫情常態化防控后，復方新諾明耐藥率顯著下降。

本研究有助于明確COVID-19導致KP耐藥性變化的一些趨勢，可能有助于促進其針對性藥物開發過程中的臨床前研究。新冠疫情發生及疫情相關防控措施導致KP檢出情況發生了變化，在疫情常態化防控期間，臨床醫師在選擇抗生素時應根據藥敏選擇本地區耐藥率相對低的藥物，優化和改進抗生素使用策略，同時應避免抗生素濫用，減少耐藥細菌的產生。醫院在執行嚴格疫情常態化防控措施的同時，應通過合理的防控措施進一步加強KP尤其是耐藥KP的管理。本次研究屬于單中心回顧性分析，數據來源相對局限，且樣本量偏少，僅能反應本中心的部分情況，但本研究結果初次分析了疫情前后呼吸與危重癥醫學科KP檢出特征及耐藥性的變化，可供臨床參考，后期可通過多中心、大樣本研究進一步證實。

4 結論

COVID-19疫情的發生導致KP檢出情況及耐藥性均發生了變化，應引起臨床高度重視，疫情常態化防控期間應對KP感染采取精準積極的干預措施，加強KP檢出患者的管理并合理選用抗生素，減少耐藥KP的產生與傳播。