血清FABP4與IL-38水平對老年COPD患者病情嚴重程度的臨床價值*

張巍 朱婭麗 杜維桓 陳濟超 張依 李德善 紀紅

(航天中心醫院·北京大學航天臨床醫學院 1.老年醫學二科；2.呼吸科，北京 海淀 100049)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種炎癥性、氣道阻塞性呼吸道疾病，發病率呈升高趨勢，給患者及其家庭造成沉重的精神壓力和經濟負擔[1-2]。若患者病情控制不理想，易進展為急性加重期COPD(AECOPD)，而且易發生多器官功能衰竭等嚴重并發癥，增加患者死亡的風險[3]。早期評估COPD的病情嚴重程度，提前制定干預措施，有助于延緩病情進展和改善生活質量。因此需要尋找能夠評估COPD病情嚴重程度的指標。有研究發現[4-5]，炎癥反應參與COPD生理病理及病情進展的過程。脂肪酸結合蛋白4(FABP4)作為脂肪酸結合蛋白家族成員，在調節氧化應激、脂質代謝和炎癥反應等方面發揮重要的作用[6]。白介素(IL)-38是IL-1家族細胞因子的新成員，可表達于多種組織中并由多種細胞分泌，同樣具有抗炎的作用[7]。本研究通過探討血清FABP4和IL-38水平對老年COPD患者病情嚴重程度的臨床價值，以期為臨床診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月～2020年3月本院收治的184例老年COPD患者。納入標準：年齡≥60歲；研究對象符合2013年中華醫學會呼吸病分會制定《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]中相關標準。排除標準：①支氣管炎、哮喘、活動性肺結核等其他呼吸道疾病者。②嚴重器官疾病者。③血液性疾病或腫瘤者。④感染性疾病或免疫性疾病者；精神障礙或拒不配合者。根據病情患者分為急性加重期COPD患者75例(AECOPD組)、穩定期COPD患者109例(穩定期COPD組)；另選取本院同期60例健康體檢者作為對照組。本研究經醫院倫理委員會批準，研究對象均知情同意。

1.2 研究方法 研究對象入組后收集其基本資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史等；采集空腹靜脈血2～3 mL，按照3500 r/min速度離心10 min，離心半徑為8.5 cm，吸取血清，放置-20℃冰箱待測。應用酶聯免疫吸附(ELISA)檢測血清FABP4和IL-38水平，嚴格按照相應試劑盒說明數進行操作。應用德國康訊Power Cube-Body型肺功能檢測儀測試第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%)和第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3 統計學分析 應用SPSS 22.0和Graphpad prism 8.0軟件進行數據分析。計數資料采用率(%)表示，數據間比較采用2檢驗分析。計量資料以s)表示，數據間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗。血清FABP4和IL-38水平和肺功能指標為正態分布計量資料，采用Pearson相關性分析血清FABP4和IL-38水平與老年COPD患者肺功能的相關性。應用受試者工作(ROC)曲線分析血清FABP4和IL-38水平對AECOPD患者的預測價值。檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本資料比較 3組性別分布、年齡、BMI和吸煙史資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究對象基本資料比較

2.2 3組血清FABP4和IL-38水平比較 AECOPD組和穩定期COPD組血清FABP4和IL-38水平較對照組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；AECOPD組血清FABP4和IL-38較穩定期COPD組明顯升高，差異存在統計學意義(P<0.05)。見圖1、2。

圖1 3組血清FABP4水平比較

圖2 3組血清IL-38水平比較

2.3 3組肺功能比較 AECOPD組和穩定期COPD組FEV1% pred和FEV1/FVC水平較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；AECOPD組FEV1% pred和FEV1/FVC水平較穩定期COPD組明顯降低，差異存在統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組肺功能比較

2.4 COPD患者血清FABP4和IL-38水平與肺功能相關性分析 經Pearson相關性分析，血清FABP4和IL-38水平與FEV1% pred(r=-0.555，-0.512，P<0.05)及FEV1/FVC(r=-0.569，-0.510，P<0.05)呈負相關，見圖3-6。

圖3 COPD患者血清FABP4水平與FEV1/FVC相關性分析

圖4 COPD患者血清FABP4水平與FEV1% pred相關性分析

圖5 COPD患者血清IL-38水平與FEV1/FVC相關性分析

圖6 COPD患者血清IL-38水平與FEV1% pred相關性分析

2.5 血清FABP4和IL-38水平對AECOPD的診斷價值 經ROC曲線分析血清FABP4和IL-38水平對AECOPD的診斷價值，結果顯示：COPD患者中，當FABP4和IL-38的截斷值分別為22.94 ng/mL、60.82 ng/L時，具有較高的敏感度與特異度，見表3、圖7。

表3 血清FABP4和IL-38水平對AECOPD的診斷價值

圖7 血清FABP4和IL-38水平對AECOPD診斷的ROC曲線

3 討論

盡管COPD的死亡率在一些發達國家有所下降，但是在部分國家仍高，而且AECOPD是其死亡的主要原因，嚴重損害患者的生活質量，并可導致肺功能不可逆性損傷[9]。除了肺部的局部炎癥外，COPD也是一種內皮和全身炎癥性疾病，常與嚴重癥狀、頻繁惡化、肺功能差及更多的并發癥有關。COPD病理生理過程中炎性因子發揮重要的作用，而這些炎性因子作為生物標志物有助于監測和管理COPD的進展。因此通過這些生物標志物盡早識別AECOPD，及時治療干預，有助于延緩病情的進展，改善預后。

FABP4屬于脂肪酸結合蛋白家族成員，是一種相對分子量較小的脂肪因子，常由脂肪細胞、肺巨噬細胞和上皮細胞產生，能夠促進嗜酸性粒細胞粘附、遷移，加重氣道炎癥反應，在過敏性哮喘過程發揮促炎作用，可能參與COPD慢性炎癥反應[10]。本研究發現AECOPD組和穩定期COPD患者血清FABP4水平明顯高于對照組(P<0.05)，AECOPD組血清FABP4水平高于穩定期COPD組(P<0.05)。Aslani等[11]通過選取30名穩定期COPD患者、AECOPD患者和對照人群，結果發現FABP4水平隨著GOLD級別升高，與病情嚴重程度密切相關，提示FABP4參與COPD病理生理過程。可能是由于FABP4參與巨噬細胞轉錄因子的激活和炎性因子的釋放，FABP4可促進血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6(白細胞介素6)和MCP-1(單核細胞趨化蛋白1)等炎性因子的釋放，加劇氣道炎癥反應，致使氣道璧平滑肌細胞增生肥大，加重氣流受限；而且炎性因子的增加會加重肺組織和毛細血管內皮細胞損傷，加重肺部水腫[12-13]。另外樹突細胞可通過釋放趨化因子參與小氣道狹窄和重塑，參與COPD病理生理過程，而FABP4能夠介導樹突細胞釋放炎癥因子，從而調節慢性阻塞性肺疾病炎癥及氣道重塑[14]。

IL-38是相對分子量為16.9 kDa的細胞因子，主要表達于心臟、胸腺、扁桃體、脾、皮膚等組織中，而IL-38主要通過作用于IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)和IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)發揮生物學效應，參與氣道炎癥和肺組織纖維化病理生理過程[15]。研究發現[16]，IL-38可通過抑制促炎介質的釋放，對人巨噬細胞產生抗炎作用，導致Th17細胞活化降低，使IL-17、IL-22等細胞因子水平降低，起到抗炎的作用。白華等[17]回顧性分析120例COPD急性加重期患者，結果發現死亡組患者血清IL-38水平顯著高于好轉組，而且IL-38是COPD急性加重期患者死亡的危險因素，說明IL-38在COPD的病理生理過程中發揮重要的作用。本研究發現AECOPD組和穩定期COPD患者血清IL-38水平明顯高于對照組(P<0.05)，AECOPD組血清IL-38水平高于穩定期COPD組(P<0.05)與朱亞茜等[18]研究結果類似，提示IL-38參與COPD病理生理過程?？赡苁怯捎贑OPD是一種多種炎性因子參與的慢性炎癥性疾病，而急性加重期患者常伴有炎癥反應加??；另外免疫系統具有自身穩定性，當機體炎癥反應加劇的同時，致使抗炎反應代償性增強，從而造成血清IL-38水平呈代償性升高[19]。

肺功能水平用于評價COPD患者氣流受限的程度，在COPD的診斷和預后評估中具有重要的作用；而且FEV1%Pred可以客觀的評價COPD患者病情和急性加重風險[20]。本研究發現AECOPD組和穩定期COPD組肺功能水平明顯低于對照組(P<0.05)，而且AECOPD組肺功水平明顯低于穩定期COOD組比較(P<0.05)；同時發現COPD患者血清FABP4和IL-38的水平與FEV1% pred和FEV1/FVC呈負相關(P<0.05)，與過往研究結果類似[19,21]，表明血清FABP4和IL-38的水平越高，肺功能越差，提示FABP4和IL-38可能參與調節COPD病理生理過程?？赡苁怯捎谘錓L-38水平升高，刺激分泌IL-17和IL-8等炎性因子，通過募集中性粒細胞聚集于肺部，造成肺損傷，從而降低肺功能降。另外FABP4通過介導巨噬細胞釋放基質金屬蛋白酶-12(MMP-12)，誘導單核巨噬細胞向肺部聚集，加重肺部損失，肺功能下降[22]。本研究檢測COPD患者血清FABP-4和IL-38水平評價其對AECOPD的臨床價值，結果發現血清FABP4、IL-38診斷AECOPD的曲線下面積分別為0.813、0.807，當截斷值分別為22.94 ng/mL、60.82 ng/L時，具有較高的敏感度與特異度。由于本研究為單中心小樣本，存在一定不足，尚需日后加大樣本量，進行多中心研究以進一步探討FABP4和IL-38在COPD患者中作用機制。

4 結論

老年COPD患者血清FABP4和IL-38水平升高，與肺功能密切相關，可作為COPD患者診斷AECOPD的標志物。