氯吡格雷聯合阿司匹林用于急性進展性腦梗死治療的療效評價

趙 豐，徐志云

（南通市第二人民醫院急診醫學科，江蘇 南通 226002）

急性進展性腦梗死是腦梗死中常見的臨床亞型，指腦梗死急性發病后6 h～1周內，在醫療干預的情況下患者神經功能缺損癥狀仍存在持續進展的情況。進展性腦梗死會持續性地對腦組織造成損傷，可使患者出現言語功能障礙、偏癱等癥狀，影響患者預后，威脅患者生命，因此需及時進行干預治療。抗血小板聚集是治療急性進展性腦梗死的關鍵，其中阿司匹林是典型的抗血小板聚集藥，常用于腦梗死的治療中，其可通過抑制環氧化酶-1的活性而發揮抗血小板聚集的作用，同時可預防腦血管疾病并發癥，但阿司匹林無法對二磷酸腺苷（ADP）刺激產生的血小板聚集過程進行抑制，因此在治療過程中，僅使用阿司匹林對整體的抗血小板效果有限[1]。作為噻吩并吡啶類抗血小板藥物，氯吡格雷能夠競爭性地與血小板受體結合，而阻礙ADP與血小板受體結合，從而阻止血小板聚集，在抑制血栓形成方面具有顯著效果[2]。鑒于此，本研究旨在分析氯吡格雷與阿司匹林聯合應用在急性進展性腦梗死臨床治療中的作用機制及臨床效果，以期優化臨床治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據隨機數字表法將南通市第二人民醫院2018年1月至2022年1月收治的56例急性進展性腦梗死患者分為對照組（給予降血糖、降血脂等常規治療，同時給予阿司匹林治療）和觀察組（于對照組治療的基礎上給予氯吡格雷治療）。對照組（28例）患者中男性16例，女性12例；年齡42～81歲，平均（64.20±8.13）歲；體質量指數（BMI）19～28 kg/m2，平均（23.63±1.10） kg/m2；發病至就診時間 7 h～2 d，平均（1.02±0.23） d；入院時格拉斯哥昏迷指數（GCS）[3]評分10～15分，平均（12.02±1.13）分。觀察組（28例）患者中男性17例，女性11例；年齡41～82歲，平均（64.13±8.22）歲；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.51±1.26） kg/m2；發病至就診時間6 h～2 d，平均（1.08±0.20） d；入院時GCS評分10～14分，平均（12.11±1.08）分。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中的相關診斷標準者；首次發病者；發病后3 d內接受臨床治療者；經頭顱CT、MRI檢查確診者；對阿司匹林和氯吡格雷無過敏反應者等。排除標準：伴發惡性腫瘤或其他嚴重性臟器功能損傷者；伴發全身嚴重性急慢性感染者；伴發免疫性疾病者；近1個月服用過抗血小板藥物者等。患者家屬均簽署知情同意書，南通市第二人民醫院醫學倫理委員會批準本研究實施。

1.2 治療方法兩組患者均給予擴張血管、抗凝、腦保護、降血糖、降血脂、控制血壓等常規治療。對照組患者在常規治療的基礎上采用阿司匹林治療，口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，注冊證號HJ20160684，規格：100 mg/片）治療，第1天服用300 mg/次，1次/d，之后的服用劑量均為100 mg/次，1次/d。在常規治療結合阿司匹林治療的基礎上，觀察組患者加用氯吡格雷治療，口服硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20193160，規格：75 mg/片治療），第1天服用300 mg/次，1次/d，之后的服用劑量均為75 mg/次，1次/d，用藥2周后進行療效評估。

1.3 觀察指標①臨床療效。評定兩組患者治療后的治療效果，根據神經功能缺損程度評分（NDS）[5]治療前后變化判定，計算減分率[（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%]：減分率≥ 60%，則為顯效；30%≤減分率 ＜ 60%，表示有效；減分率 ＜ 30%甚至評分升高，則為無效。總有效率=顯效率+有效率。②臨床癥狀評分。于治療前后評估兩組患者的認知功能、神經功能缺損程度及日常生活活動能力，認知功能采用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）[6]（總分30分，得分越高，認知功能越好）評估；神經功能缺損程度采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[7]（總分42分，得分越低，神經功能缺損程度越低）評估；日常生活活動能力應用改良Barthel指數（MBI）[8]（總分100分，分數越高，日常生活活動能力越高）評估。③血液流變學。在治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，應用血液流變儀（北京賽科希德科技股份有限公司，型號：SA-9800）對全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度進行測定。④不良反應。用藥期間對兩組患者血尿、眼結膜出血、惡心嘔吐、胃腸道出血等發生情況進行統計，以評估聯合用藥的安全性。

1.4 統計學方法應用SPSS 25.0統計學軟件處理數據，計數資料（臨床總有效率，不良反應發生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（MMSE、MBI、NIHSS評分、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度）經S-W法檢驗均符合正態分布，以( x?±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床癥狀評分比較較治療前，治療后兩組患者MMSE、MBI評分均顯著升高，觀察組顯著高于對照組；而NIHSS評分均顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者各項臨床癥狀評分比較(分，?±s?)

表2 兩組患者各項臨床癥狀評分比較(分，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMSE：簡易智能精神狀態檢查量表；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；MBI：改良Barthel指數。

組別 例數 MMSE評分 NIHSS評分 MBI評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 16.20±2.23 24.15±2.18* 18.35±2.25 11.63±1.18* 54.63±5.58 67.49±5.14*觀察組 28 16.31±2.15 26.47±2.18* 18.27±2.14 9.33±1.10* 54.31±5.63 74.18±4.19*t值 0.188 3.982 0.136 7.544 0.214 5.338 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血液流變學指標比較較治療前，治療后兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血液流變學指標比較(mPa·s，?±s?)

表3 兩組患者血液流變學指標比較(mPa·s，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 全血高切黏度 全血低切黏度 血漿黏度治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 6.75±0.79 5.91±0.25* 14.36±3.11 10.18±2.05* 3.94±0.20 1.41±0.11*觀察組 28 6.77±0.75 4.90±0.81* 14.43±3.26 8.10±1.18* 3.95±0.16 1.11±0.10*t值 0.097 6.305 0.082 4.653 0.207 10.678 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較兩組患者血尿、眼結膜出血、惡心嘔吐、胃腸道出血等不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

急性進展性腦梗死患者一般在發病后6 h～7 d內神經功能缺損癥狀發生進展，其與血栓的擴展和再形成、腦水腫、腦組織再灌注損傷等密切相關。腦梗死發生后，由于缺血狀態的神經細胞存活時間較短，若能得到及時血供，可挽救瀕死細胞，因此臨床主要對缺血半暗帶進行治療，溶栓治療是唯一被循證醫學證實的能有效挽救缺血半暗帶區域的重要方法；此外，抗血小板聚集及抗凝治療在治療過程中也發揮了重要的作用。血小板聚集在急性進展性腦梗死的發病機制中起著重要作用，患者血管壁病變，血管內皮細胞受損可暴露出血管性血友病因子（vWF），vWF與內皮下膠原結合而發生變構，變構的vWF可與血小板膜上的GP1b/Ⅸ結合，使血小板黏附于膠原纖維上并被激活，接著與纖維蛋白結合形成血栓，并且越來越多的血小板可在ADP和血栓素A2的作用下被激活，從而黏附于已經形成的血栓上，使得血栓不斷擴大，最終造成血管閉塞。因此在急性進展性腦梗死的治療中，抗血小板聚集具有重要作用，越早進行抗血小板聚集，其抗血小板聚集作用越強，越有助于改善缺血半暗帶的血流循環，恢復神經細胞的活性，降低患者的致死率、致殘率。

阿司匹林是目前得到循證醫學認證有效的抗血小板聚集的藥物之一，其可通過促使環氧化酶-1活性部位的絲氨酸基團發生不可逆的乙酰化，而抑制環氧化酶-1的活性，從而抑制前列腺素、血栓素A2的生成和釋放，進而調控、預防血栓，間接發揮抗血小板聚集作用，但是單一使用效果有限，且提高藥物劑量不僅不能提高治療效果，還會增加胃腸道不適、出血等不良反應；此外，長時間應用阿司匹林還會產生阿司匹林抵抗現象，無法發揮抗血小板聚集效應，因此需聯合用藥治療[9]。

氯吡格雷為第二代ADP受體拮抗劑，對ADP受體有選擇性阻斷作用，該藥物為無活性的藥物前體，需要經肝臟代謝后轉化為有活性的硫醇代謝物，其可通過迅速地、不可逆地與血小板受體結合，而阻礙ADP與血小板結合，從而抑制血小板的聚集；且該藥物通過口服進入胃腸道，能使血藥濃度迅速達到最高值，不受食物的影響，所以抗血小板聚集速率快，可達到抑制血小板聚集，改善腦血供，減輕神經功能損傷，控制病情的目的；此外，由于氯吡格雷與阿司匹林的作用機制不同，因此兩者可聯合用藥彌補單獨使用阿司匹林療效的不足[10]。本研究中，較于對照組，觀察組患者治療總有效率、MMSE、MBI評分均顯著升高，而NIHSS評分降低顯著，表明阿司匹林和氯吡格雷聯合使用療效，有助于減輕患者的神經功能缺損程度，改善認知功能，使患者生活質量得以提高。同時，兩組患者血尿、眼結膜出血、惡心嘔吐、胃腸道出血等不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，表明在治療急性進展性腦梗死的過程中，可以加用治療氯吡格雷，不會增加不良反應的發生，與楊西愛[11]的研究結果基本一致。

血液流變學能夠有效反映血液宏觀流動性質，包括血液黏滯性、血液變形性。腦卒中后，患者血管功能出現損傷，動脈粥樣硬化血栓形成，血液黏性增加，血液流動性降低，將降低缺血區域的血流量，進一步擴大腦組織損傷，促使疾病進展。研究表明，進展性急性腦梗死患者存在較高的凝血、較低的抗凝和纖溶狀態，這與患者病情進展密切相關；發生急性腦梗死后，血小板聚集，紅細胞流動性降低，患者血液黏度增加，不僅導致血流動力紊亂，還增加了外周血管阻力，使血壓升高、紅細胞變形能力降低、攜氧量減少，加重了局部缺血缺氧，加重腦梗死病情[12]。本研究中，治療后觀察組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均顯著低于對照組，表明氯吡格雷與阿司匹林聯合治療可抗血小板聚集，有助于降低進展性急性腦梗死患者血液黏度，改善血流動力學，促使病情好轉。究其原因為，阿司匹林和氯吡格雷作用機制不同，氯吡格雷可對ADP、血小板受體的結合過程進行抑制；另外，其還可阻斷繼發的由ADP介導的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa復合物活化，從而達到顯著的抗血小板聚集作用；加用阿司匹林后，兩藥聯用可從多途徑對血小板的活化和凝聚進行抑制，阻止血栓進一步擴大、發展，有助于調節血液流變學，使血液黏稠度進一步下降，從而緩解病情[13]。

綜上，氯吡格雷聯合阿司匹林用于急性進展性腦梗死的抗血栓治療中不會增加不良反應的發生，療效顯著，能夠整體提高抗血小板聚集效果，有助于改善患者血液流變學，減輕神經功能損傷，進而有效促進患者認知功能改善，使患者生活質量得以提高，值得推廣。