低劑量艾司氯胺酮對塵肺患者支氣管肺泡灌洗嗆咳反應的影響

劉超 陳俏冰 沈逸飛 敖正

塵肺患者由于肺內沉積的有害致病粉塵被肺內巨噬細胞吞噬，導致巨噬細胞壞死，釋放出成纖維因子，從而引起患者彌漫性肺間質纖維化，對患者的肺通氣功能、彌散功能等產生嚴重的不良影響。塵肺病屬于一種間質性肺病，臨床上表現為限制性通氣障礙為主的一系列癥狀，包括低氧血癥、肺心病等，并于晚期可由于呼吸衰竭而危及生命[1]。肺灌洗治療從理論上可消除致病原，延緩肺功能繼續損害的發生，是一種病因治療方法，但是，肺纖維化進程持續發展，晚期塵肺患者由于心血管系統和呼吸系統等受疾病所累，患者各項指標風險指數評級超限，往往不能耐受和進行大容量全肺灌洗操作。而纖維支氣管鏡肺泡灌洗技術（Bronchoalveolar lavage，BAL）主要針對小氣道與肺泡等局部肺段，是通過應用纖維支氣管鏡進行灌洗、回收灌洗液的一種檢查和治療方法[2]。塵肺患者BAL 對呼吸功能影響較小，對晚期患者具有一定的應用價值。BAL 常在表面麻醉方法下實施，纖支鏡操作、灌洗液刺激等使患者在灌洗過程中會出現劇烈的嗆咳或嗆咳加重、氣喘或氣喘加重等并發癥[3]，而導致或加重低氧血癥，甚至出現氣胸等嚴重并發癥，以至于無法繼續實施BAL。因此，降低BAL 過程中塵肺患者嗆咳反應至關重要。本研究針對塵肺晚期患者BAL 過程中應用低劑量艾司氯胺酮對患者進行鎮靜、鎮痛，觀察其對患者嗆咳反應的影響，評價該方法對臨床工作開展的可操作性、安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究通過我院倫理委員會審批。分析我院2020 年1 月～2021 年8 月期間，對3 期66 例塵肺病患者實施BAL 手術的數據。全部患者按照隨機數字表法分組：艾司氯胺酮組（A 組，n=33）：實施低劑量艾司氯胺酮靜脈麻醉復合2%利多卡因在纖維支氣管鏡進鏡過程中逐級氣管內表面麻醉；對照組（C 組，n=33）：實施2%利多卡因在纖維支氣管鏡進鏡過程中逐級表面麻醉。全部患者采用美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）健康狀態分級Ⅱ～Ⅲ級[4]。納入標準：均為成年男性患者，要求實施BAL 治療，能夠理解麻醉、手術告知風險，并簽署BAL 麻醉、手術治療知情同意書。排除標準：患者心功能≥3 級，有高血壓、糖尿病、凝血功能障礙等病史，患有精神疾病和（或）長期服用精神類藥物史，未能完成BAL麻醉或手術治療者。

1.2 麻醉方法與分組處理患者按照快速康復外科術前準備方法實施：術前2h 飲用5%葡萄糖200ml，術前8h 禁食固體食物。全部患者入室后常規監測脈搏血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、心電圖（ECG）、呼吸頻率（RR）；局麻下橈動脈穿刺監測有創動脈壓（ABP）；備用德爾格麻醉機（國械注進20163080765，德爾格制造股份兩合公司）進行輔助呼吸。通過上肢靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.2mg 作為術前用藥。A 組患者在麻醉核對后，誘導期采用單次靜脈注射艾司氯胺酮（國藥準字H20193336，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）0.2mg/kg 負荷劑量，維持期勻速泵注0.1%艾司氯胺酮20ml/h；C 組患者則在誘導期單次靜脈注射等容量等滲生理鹽水，維持期以20ml/h 速率勻速泵注。兩組患者均在纖維支氣管鏡進入患者口腔后開始應用2%利多卡因（國藥準字H20059049，濟川藥業集團有限公司）實施聲門、各級支氣管內表面麻醉[5]：即每次表面麻醉應用5ml 注射器，吸取20mg 利多卡因，然后再吸取4ml 空氣，經FOB 快速推入各級支氣管（總量小于6mg/kg），然后開始進行BAL。

1.3 觀察指標記錄患者一般資料，患者術前（T1）、灌洗操作時（T2）、灌洗結束后（T3）三時點平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）。灌洗過程中的嗆咳反應[6]：0 級:無咳嗽；1 級：輕度嗆咳（單次、偶發）；2 級：中度嗆咳（頻發、持續時間＜5s）；3 級：重度嗆咳（持續時間＞5s，伴肢體運動）。手術時間。治療過程中內鏡醫師滿意度（0 分：不滿意；1分：基本滿意；2 分：滿意）。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0 軟件分析數據，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，等級資料采用非參數秩和檢驗，組內不同時點重復測量資料應用方差分析，組間數據比較應用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者均為3 期塵肺男性患者，年齡、體重指數（BMI）、ASA 分級比較差異無統計學意義。見表1。兩組患者灌洗過程中嗆咳反應發生情況比較，見表2。兩組患者不同時點MAP、HR、SpO2比較，見表3。兩組患者手術時間及治療過程中內鏡醫師滿意度比較，見表4。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表2 兩組患者嗆咳反應比較（n）

表3 兩組患者不同時點MAP、HR、SpO2 比較

表4 兩組手術時間及內鏡醫師滿意度比較

3 討論

我們前期研究表明大容量肺灌洗操作對塵肺具有一定的治療意義，但在灌洗過程中，支氣管導管、灌洗液等刺激會導致患者并發嗆咳反應[7，8]。臨床工作中，由于部分患者肺纖維化程度嚴重，超過風險指數評分表要求，而患者可以選擇進行BAL治療，且該治療具有一定的臨床意義，故我團隊對晚期塵肺患者實施BAL 過程中，通過實施適當鎮靜方案，滿足臨床工作而開展此項研究。

咳嗽中樞位于延髓，當感受器受到刺激后，神經沖動傳入延髓咳嗽中樞，通過膈神經、肋間神經、迷走神經、喉返神經傳出，作用于咳嗽反射的效應器:氣道平滑肌、呼氣肌、膈肌和聲門等[9]。介導咳嗽的感受器分布于氣管、支氣管上皮基底層與細胞之間的神經末梢，這些感受器在受到刺激后誘發咳嗽反應[10]，BAL 過程中，纖維支氣管鏡、灌洗液、表面麻醉藥物等均能刺激這些感受器，從而使患者發生嗆咳反應。利多卡因表面麻醉可以作用于這些感受器，阻斷神經沖動的產生和傳導，能夠預防咳嗽反應的發生[11]，但利多卡因表面麻醉只能作用于氣管表面、阻斷感受器神經沖動產生等，有局限性，對神經沖動傳導通路抑制、中樞神經系統抑制和阻斷咳嗽的效果有限。有文獻報道[12]，氯胺酮具有舒張支氣管、抑制咳嗽反射的作用，其同分異構體艾司氯胺酮，藥理效能高于氯胺酮，效價為氯胺酮的2倍，并具有清除率高、不良反應少等特點[13]。艾司氯胺酮具有呼吸抑制輕微、良好的鎮痛效能和穩定的血流動力學特征，因此，我們團隊在針對肺纖維化嚴重且不適合大容量肺灌洗患者，實施支氣管鏡下肺泡灌洗治療過程中，應用低劑量艾司氯胺酮復合利多卡因表面麻醉的方法進行復合麻醉，得出結論，艾司氯胺酮組患者在灌洗過程中嗆咳發生率和嚴重程度均明顯低于利多卡因表面麻醉組（見表2）。這可能由于艾司氯胺酮有舒張支氣管平滑肌、抑制延髓咳嗽中樞等作用，明顯降低了灌洗過程中嗆咳發生率。

纖支鏡作為呼吸系統疾病的一種常規的侵入性診療檢查手段，術后患者常因刺激而誘發劇烈嗆咳、惡心、嘔吐，甚至躁動，引起循環的劇烈波動，嚴重者會誘發大咳血、心率失常等嚴重并發癥，通過應用阿片類藥物能夠穩定血流動力學，提高檢查過程中的醫患滿意度[14]。本研究中，兩組患者在平均動脈壓、心率方面比較，差異無統計學意義。艾司氯胺酮組患者使用低劑量，其產生的擬交感神經作用有限，與Nadia 等[11]研究結論相似。Del 等[15]對患者為期6 周的抗抑郁治療過程中，分別采用每周0.5mg/kg、0.75mg/kg 或1.0mg/kg 的艾司氯胺酮治療劑量，并監測患者血壓，發現在給藥后30～45min 內，血壓達到最大平均收縮壓/舒張壓，于給藥后2h 恢復到治療前水平，且不同治療劑量未見血壓變化差異。本研究采用單次靜脈注射艾司氯胺酮0.2mg/kg負荷劑量，并以20mg/h 速率勻速泵注艾司氯胺酮，所采用的艾司氯胺酮劑量為更低的亞臨床治療劑量，其所產生的擬交感神經作用更弱，對血流動力學參數變化干擾作用降低，從而表現為兩組患者在血流動力學參數方面比較差異無統計學意義；同時，由于對照組患者缺乏艾司氯胺酮的靜脈麻醉、鎮靜、鎮痛作用，而患者在治療過程中可并發疼痛、緊張、焦慮等，導致交感神經系統興奮，使血流動力學參數正性改變可能，故兩組間的差異變化更趨接近。

在灌洗治療過程中，艾司氯胺酮組患者的脈搏血氧飽和度高于對照組，差異有統計學意義。Wang等[16]將艾司氯胺酮復合神經阻滯用于兒童下肢骨折手術，觀察患兒麻醉后10、20、30min 的呼吸情況，未見明顯呼吸抑制，并保持良好的脈搏血氧飽和度；Eberl 等[17]將低劑量艾司氯胺酮復合丙泊酚及阿芬太尼用于內鏡逆行胰膽管造影，發現應用低劑量艾司氯胺酮組患者，未見呼吸道和心血管不良事件發生。Vaessen 等[18]通過使用艾司氯胺酮聯合丙泊酚對子宮肌瘤進行磁共振高強度聚焦超聲（Magnetic resonance high-intensity focused ultrasound，MRHIFU）治療過程中達到并保留同步自主呼吸，艾司氯胺酮治療劑量達到23.6～87.9mg、丙泊酚治療劑量為692～1970mg，能夠產生良好鎮靜的同時達到中度-深度鎮靜水平，治療時間窗為140～295min，期間血氧飽和度低于92%、幻覺和嚴重副反應均未發生，提示艾司氯胺酮能夠復合其他類型全身麻醉藥物應用于有鎮靜需求的患者治療過程。由于塵肺患者肺纖維化導致呼吸功能受損，且BAL 操作須經過上呼吸道和各級支氣管，所以合理選擇全身麻醉藥物更需慎重。艾司氯胺酮對呼吸抑制輕微，且具有舒張支氣管的作用，從理論上，更加適合該類患者的全身麻醉實施。在灌洗過程中，灌洗液體或固體物質填充肺腺泡會損害肺毛細血管的氧合[19]，所以更加需要避免全麻藥物的呼吸抑制作用對肺功能已經受損的塵肺患者產生危害。本研究結果也表明，艾司氯胺酮組患者脈搏血氧飽和度維持相對穩定，且在治療過程中，能夠保持有效通氣，相較對照組，效果更好，能夠對患者安全實施支氣管肺泡灌洗治療。

兩組患者灌洗手術時間差異無統計學意義；治療過程中內鏡醫師滿意度方面，艾司氯胺酮組高于對照組，提示在灌洗操作過程中，由于患者配合度更高，患者呼吸未見顯著抑制，并保持良好的脈搏血氧飽和度，內鏡醫師能夠更加仔細認真地完成灌洗操作，減少對照組患者治療過程中需要中斷操作和/（或）輔助通氣的可能。

低劑量艾司氯胺酮能夠降低患者術后蘇醒期氣管導管嗆咳反應[20]；阿片類藥物也能提高蘇醒期患者對氣管導管的耐受性[21]，文獻報道，艾司氯胺酮能夠對抗阿片類藥物誘導的呼吸抑制反應[22]，由于本研究尚處于起始階段，未能通過應用艾司氯胺酮復合其他麻醉藥品如阿片類藥物、丙泊酚等藥物進行更多的研究。我們將在后期工作中，對纖維支氣管鏡下塵肺灌洗治療和大容量塵肺灌洗患者進行更加深入的研究。

綜上所述，低劑量艾司氯胺酮可以有效降低塵肺患者支氣管鏡肺泡灌洗過程中嗆咳反應的發生率和嚴重程度，維持灌洗過程中良好的脈搏血氧飽和度，使內鏡醫師更從容細致地進行灌洗治療，臨床工作具有較好的可操作性，利于保證患者安全。