肺動脈高壓臨床診治和管理中需要關注的熱點問題
——基于《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診治指南》與《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》的比較與解讀

萬鈞，翟振國

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）的臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究不斷深入，促使PH相關指南不斷更新。2021年1月中華醫(yī)學會呼吸病學分會與中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會聯(lián)合發(fā)布了《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［1］（簡稱中國指南），結(jié)合當時的國內(nèi)外研究提出了很多符合我國國情的推薦意見。2022年8月底歐洲心臟病學會與呼吸學會（ESC/ERS）聯(lián)合發(fā)布了《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷與治療指南》［2］（簡稱2022 ESC/ERS指南），專家委員會對指南內(nèi)容也進行了大量更新，在血流動力學定義、分類、危險分層和干預策略等諸多方面均有更新，也不乏一些根本性的變革。兩部指南有共同之處，也有很多個性化的差別，本文將結(jié)合中國指南相關內(nèi)容，針對PH診斷與治療方面的一些臨床問題，就2022 ESC/ERS指南的更新要點進行重點解讀。

1 PH血流動力學定義

1.1 PH 2018年第6屆世界肺動脈高壓大會（WSPH）最重要的提議之一是重新定義PH血流動力學標準，即靜息時平均肺動脈壓（mPAP）>20 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）［3］，但因為當時國內(nèi)外存在爭議，在撰寫中國指南時并未將該定義進行更新。然而，隨著臨床證據(jù)的增加，2022 ESC/ERS指南最終采納了這一新標準，推薦的PH血流動力學定義見表1。

表1 PH血流動力學定義［2］Table 1 Hemodynamic definition of pulmonary hypertension

為更好地區(qū)分毛細血管前PH與毛細血管后PH，在既往肺動脈楔壓（PAWP）的基礎上，增加了肺血管阻力（PVR）這一參數(shù)，這一標準在2018 WSPH與中國指南中均已得到體現(xiàn)。但需要注意的是，既往研究提示正常PVR的上限、最低預后相關閾值不超過2 WU［4-5］，2022 ESC/ERS指南將PVR>2 WU設定為考慮毛細血管前PH的界值。

2022 ESC/ERS指南特別指出，按照現(xiàn)有標準可能出現(xiàn)有些患者mPAP升高（>20 mm Hg）、PVR降低（≤2 WU）、PAWP降低（≤15 mm Hg），這種血流動力學異常可以用未分類PH來描述［2］。未分類PH患者通常以肺血流量升高為特征，臨床上常見于先天性心臟病（CHD）、肝病、氣道疾病、肺病或甲狀腺功能亢進癥，建議探討病因、治療原發(fā)病，加強隨訪。

1.2 運動性肺動脈高壓（exercise pulmonary hypertension，ePH） ePH再次回歸到2022 ESC/ERS指南的血流動力學診斷標準中，這體現(xiàn)了目前PH領域?qū)⑴R床視角進一步前伸的積極姿態(tài)。2017年歐洲專家曾發(fā)表專家共識將ePH定義為：最大運動負荷時mPAP>30 mm Hg，且全肺阻力（TPR）>3 WU［6］；這一定義中mPAP為絕對值增高，并不能體現(xiàn)mPAP與心輸出量（CO）的變化關系；TPR也僅是最大運動負荷時mPAP與CO的比值，并沒有體現(xiàn)運動前后的相對變化。2022 ESC/ERS指南將ePH定義為靜息和運動之間的mPAP/CO斜率>3 mm Hg·L-1·min-1［7］，體現(xiàn)了運動前后變化的特點。另外，2022 ESC/ERS指南也提到，靜息和運動之間的PAWP/CO斜率>2 mm Hg·L-1·min-1可以敏感地檢出ePH中的毛細血管后性疾病人群［8］。

2022 ESC/ERS指南強調(diào)：診斷標準修訂后，mPAP>20 mm Hg且PVR>2 WU的患者也可被診斷為動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），但目前尚未有證據(jù)證明mPAP<25 mm Hg以及PVR<3 WU患者應用靶向藥物的有效性；靶向藥物對ePH患者的干預療效也同樣缺乏證據(jù)。對新納入診斷的這部分PAH患者以及ePH患者目前并沒有推薦靶向治療，而應加強觀察隨訪；如合并PAH發(fā)病高風險的患者應當轉(zhuǎn)診到肺動脈高壓中心制訂個體化治療方案。

2 PH臨床分類

2022 ESC/ERS指南依然根據(jù)相似的病理生理機制、臨床表現(xiàn)、血流動力學特征和治療管理對PH進行分類，維持了5分類框架（表2）。中國指南曾借鑒2018 WSPH專家建議將“對鈣通道阻滯劑（CCB）長期有效的PH”寫入第1大類PAH中［1］，而在2022 ESC/ERS指南中將特發(fā)性PAH（IPAH）分出了急性血管反應性試驗（AVT）無反應者和AVT陽性者兩個亞組，并補充說明一些遺傳性PAH（HPAH）、藥物和毒物相關的PAH（DPAH）患者也可能出現(xiàn)AVT陽性［2］。通過這兩個指南可以看出，對于AVT陽性患者的認識還在發(fā)展中，2022 ESC/ERS指南也存在分類之間相互交疊的情況，期待未來有更深入的研究對這一人群進行更好地劃分。

需要關注的是第2、3、4類名稱中不再采用“所致”（“due to”）來修飾，而是采用了“相關性”（“associated with”）。用“相關性”更能體現(xiàn)多種病理狀態(tài)與PH的關聯(lián)，而非單一因素致病，與臨床上PH患者常多種病理情況并存的現(xiàn)狀相符合。

與中國指南相同，2022 ESC/ERS指南采用了“具有靜脈/毛細血管〔肺靜脈閉塞病（PVOD）/肺毛細血管瘤樣增生癥（PCH）〕受累特征的PAH”替代既往的“PVOD/PCH”，以更好地體現(xiàn)這類患者的肺靜脈、毛細血管與肺動脈不同程度受累的病理特點。

第3大類PH取消了睡眠呼吸障礙，而推薦應用低通氣綜合征，強調(diào)伴高碳酸血癥的低通氣綜合征是PH的危險因素，而非單純的夜間阻塞性睡眠呼吸暫停。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤患者合并PH常與肺實質(zhì)受累有關，且嚴重程度通常較輕［9］，因此被分至第3類PH。

3 PH診斷流程

中國指南創(chuàng)新性地提出了PH的“四步”診斷流程：疑診（臨床及超聲心動圖篩查）、確診（血流動力學診斷）、求因（病因診斷）及功能評價（嚴重程度評估），并且特別強調(diào)臨床實踐中各個環(huán)節(jié)可能會有交叉，其中病因診斷貫穿于PH診斷的全過程，并就各種PH的診斷策略進行匯總說明，見圖1［1］。

圖1 中國指南PH診斷流程圖［1］Figure 1 China guideline PH diagnosis flow chart

不同于中國指南及以往的歐美指南，2022 ESC/ERS指南并沒有提出包含5大類PH在內(nèi)的整體診斷流程，但是分別對于呼吸困難和/或疑診PH、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）提出兩個診斷流程，見圖2、3。

圖2 2022 ESC/ERS指南不明原因呼吸困難和/或疑似肺動脈高壓患者的診斷流程［2］Figure 2 2022 ESC/ERS guidelines diagnostic procedures for patients with unidentified dyspnea and/or suspected pulmonary hypertension

圖3 2022 ESC/ERS指南CTEPH診斷流程［2］Figure 3 2022 ESC/ERS guideline CTEPH diagnostic process

與中國指南類似，2022 ESC/ERS指南推薦對于懷疑PH患者進行包括疑診、檢查、確診在內(nèi)的“三步”診斷流程，其中第一步：疑診，主要是全科醫(yī)生通過病史（包括家族史）、體格檢查（血壓、心率/脈搏和血氧）、利鈉肽（BNP）/N末端利鈉肽前體（NT-proBNP）和心電圖進行初步評估；第二步：檢查，主要包括經(jīng)典的、非創(chuàng)傷性的心肺評估，其中超聲心動圖是一個重要的方法，可以初步評估是否存在PH，并鑒別部分其他心臟疾病；第三步：確診，主要是轉(zhuǎn)診到肺動脈高壓中心后開展的右心導管等全面檢查與診斷。

2022 ESC/ERS指南強調(diào)對于PH患者均應仔細考慮CTEPH的可能性，指南中采納了慢性血栓栓塞肺疾病（CTEPD）的定義，即所有由肺動脈內(nèi)血栓纖維化阻塞而引起癥狀的患者［10］，其中合并PH的為CTEPH；推薦以肺灌注顯像聯(lián)合超聲心動圖進行CTEPH的篩查。

中國指南的診斷流程更具有系統(tǒng)性，有助于了解整個PH的診斷過程；2022 ESC/ERS指南則突出了初始診斷與CTEPH診斷流程，對于PH診斷中的這兩個難點進行了重點闡述，作為臨床醫(yī)生可以將兩個指南結(jié)合在臨床實踐中應用；不論中國指南還是2022 ESC/ERS指南在診斷中均強調(diào)了肺動脈高壓中心的作用。

4 PAH的危險分層

2018年WSPH提出更新的PAH危險分層方法，基于其危險分層的準確性及臨床可操作性中國指南采用了這一分層方法（表3）［1］。2022 ESC/ERS指南推薦了兩個危險分層量表分別用于初始診斷與隨訪期間（表 4、5）［2］。

表3 2021中國指南PAH危險分層［1］Table 3 2021 China Guideline PAH Hazard Stratification

表4 2022 ESC/ERS指南PAH患者分布預后和危險（三分層法）［2］Table 4 2022 ESC/ERS guideline PAH patient distribution，prognosis and risk （three tiered approach）

危險分層對于PAH目標性治療具有重要的導向作用，中國指南與2022 ESC/ERS指南中均推薦PAH患者治療目標為達到和/或維持低風險狀態(tài)。2022 ESC/ERS指南對于初始診斷時的風險分層，建議使用三分層法（表4），盡可能多地納入疾病類型、肺動脈高壓功能分級（WHO-FC）、6分鐘步行距離（6MWD）、BNP/NT-proBNP和血流動力學指標等因素進行全面評估；而在隨訪中，建議將簡化的四分層法作為基本的危險分層工具（表5），將患者分為低危、中低危、中高危和高危［2］。

表5 2022 ESC/ERS指南PAH患者隨訪期間再評估（四分層法）［2］Table 5 2022 ESC/ERS guideline：reassessment of PAH patients during follow-up （four tiered method）

需要注意的是，2022 ESC/ERS指南的三分層危險分層方法（表4）進一步擴充了危險分層因素，將超聲心動圖、心臟磁共振成像（cMRI）等指標也納入其中，雖然這樣評估會更準確、更科學，但這些指標在臨床實踐中較難獲取。

5 PH臨床處理流程

不論是中國指南還是2022 ESC/ERS指南均強調(diào)根據(jù)不同的病因給予不同的治療方法。2022 ESC/ERS指南對于不同類型的PH進行了大篇幅、系統(tǒng)地闡述，這對于臨床醫(yī)生掌握治療原則、實踐指南精神均有較大幫助。

2022 ESC/ERS指南對于IPAH、HPAH或DPAH患者還是推薦基于AVT的治療策略，不建議AVT陰性的患者應用高劑量CCB類藥物。AVT陽性患者可給予高劑量CCB治療，并在治療3～6個月后進行包括右心導管插入術（RHC）在內(nèi)的全面重新評估：對于WHO功能Ⅰ級或Ⅱ級且血流動力學明顯改善（mPAP<30 mm Hg和PVR <4 WU）者，建議繼續(xù)使用高劑量CCB；對于WHO功能Ⅲ級、Ⅳ級采用高劑量CCB后無明顯血流動力學改善的患者建議采用靶向藥物治療；對于高劑量CCB類藥物長期反應不充分，需要額外靶向藥物治療的患者，應考慮繼續(xù)行CCB 類藥物治療［2］。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，診斷為IPAH的患者平均年齡超過60歲［11-12］，而老年患者心肺合并癥較多見，其臨床疾病表型可分為左心表型［13-14］與肺心表型［15-16］。有心肺合并癥的患者對靶向藥物反應較差，更容易因治療失敗或無法耐受而停藥，更難達到低危狀態(tài)，死亡風險更高，建議磷酸二酯酶5抑制劑（PDE5i）或內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）初始單藥治療。因此，2022 ESC/ERS指南推薦對IPAH/HPAH/DPAH的AVT陰性患者、與結(jié)締組織疾病相關的PAH（PAH-CTD）患者，根據(jù)是否有心肺合并癥采取不同的治療策略（圖4）。

圖4 2022 ESC/ERS指南I/H/D-PAH或CTD-PAH患者的治療［2］Figure 4 2022 ESC/ERS guideline I/H/D-PAH or CTD-PAH treatment

對于左心疾病相關性PH與肺部疾病和/或缺氧相關性PH，有別于以往指南，2022 ESC/ERS指南推薦以PVR>5 WU來定義嚴重PH［17-19］，并推薦轉(zhuǎn)診到肺動脈高壓中心進行個體化治療。

對于CTEPH的處理，2022 ESC/ERS指南與中國指南的推薦意見基本相同，針對近端、遠端和微血管病變，推薦包括肺動脈內(nèi)膜切除術（PEA）、肺動脈球囊擴張成型術（BPA）和靶向藥物治療等在內(nèi)的多模式組合［1-2］。

6 肺動脈高壓中心建設

中國指南單設一章撰寫了“肺動脈高壓中心的建設”，2022 ESC/ERS指南也對肺動脈高壓中心較前進行了更為詳細的闡述，從所需的設施和技能、推薦網(wǎng)絡、患者協(xié)會和患者授權等方面提出了肺動脈高壓中心的新標準。

2022 ESC/ERS指南提出了較前更為積極的轉(zhuǎn)診指征：（1）中高危PH需要進一步評估；（2）存在PH的高危因素或肺栓塞病史，需進行全面檢查，尋求PH病因，并根據(jù)臨床情況進行侵入性評估；（3）當病情迅速惡化、WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級、右心衰竭、暈厥、惡性心律失常以及血流動力學不穩(wěn)定狀態(tài)（低血壓、心動過速）應立即住院，如果通過超聲心動圖發(fā)現(xiàn)右心室功能障礙、心臟生物標志物水平升高和/或血流動力學不穩(wěn)定，必須立即轉(zhuǎn)診到肺動脈高壓中心進行治療［2］。

近年來，PH在國內(nèi)外醫(yī)學界備受關注。2021年我國專家根據(jù)當時的國內(nèi)外研究進展撰寫并發(fā)布了中國指南，受到我國廣大臨床醫(yī)生，尤其是基層醫(yī)生的歡迎。2022 ESC/ERS指南更新了更多的內(nèi)容與推薦意見，且框架完備，幾乎囊括了近年來PH領域的進展與熱點，有助于全面、系統(tǒng)學習掌握PH知識體系。兩部指南各有特點，臨床實踐中將中國指南與2022 ESC/ERS指南相互結(jié)合，并將國際指南與我國的醫(yī)療現(xiàn)狀相結(jié)合，將新近的研究成果用于臨床實踐，盡可能適應于我國PH的臨床需求，還需要我國PH領域多學科專家的共同努力。

作者貢獻：萬鈞進行論文的構(gòu)思與撰寫；翟振國負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。