低度惡性中央型骨肉瘤的研究進展

巴得熱力·特爾巴圖,袁治國,秦 進,張 昕,賈天鵬

（1.西北民族大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省第二人民醫院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；4.伊犁哈薩克自治州友誼醫院，新疆 伊寧 835000）

1 流行病學

低度惡性中央型骨肉瘤（Low Grade Central Osteosarcoma，LGCOS）是罕見的髓腔內骨肉瘤，最早Unni等[1]學者首先描述了低度中央型骨肉瘤這一病種，提出其發病多集中在30～40歲的中年群體中，女性發病較為常見。WHO在2002年將低度惡性中央型骨肉瘤最終定義為“發生于骨髓腔的低度惡性成骨肉瘤”。其占骨肉瘤的1%～2%，病例報道中低度惡性中央型骨肉瘤最常發生在膝關節周圍[2]。其余文獻報道的低度惡性中央型骨肉瘤發病部位包括腓骨、橈骨、肱骨、尺骨、肋骨、肩胛骨和骨盆[3]，也有病例報道發現累及外踝的脛骨遠端干骺端以及顱骨的LGCOS[4-5]。

2 臨床癥狀與體征

在臨床上，LGCOS的病灶局部通常有很長時間的疼痛史和腫脹史，該特點提示LGCOS的病程是一種惰性的病程，無侵襲性發病過程，患者有時在無意間發現病灶，此型腫瘤一般表現為緩慢生長的ⅠA期臨床過程，常經歷數年仍在骨內生長。LGCOS的轉移灶較傳統骨肉瘤少見?；颊咄ǔＳ虚L期的非特異性癥狀，最常見的癥狀是出現疼痛和生長緩慢的腫塊[6]，腫塊質硬。由于LGCOS相對非特異性的放射學檢查結果，LGCOS的診斷仍然具有挑戰性[7]。LGCOS常被誤診為良性腫瘤，以致在長時間內未及時正確的治療。在未得到正確治療前，常因進行過囊內及邊緣性切除等不充分的外科治療，導致在其病程中出現局部復發[8]。LGCOS可去分化而成為侵襲性高度惡性的ⅡB期腫瘤，去分化后LGCOS的生物學特性與高度惡性的典型骨肉瘤相似，在多次復發后可能發生轉移，該腫瘤去分化后的生物學特性和高度惡性的典型骨肉瘤相似。

3 影像學表現

LGCOS的X線影像學特征表現為病灶起自骨膜，可充滿髓腔或干骺端，骨膜反應較少見，亦無清晰的邊界，局部皮質破壞，可呈現硬化嚴重的骨小梁。X線表現上少數病例會呈現與纖維結構不良、骨母細胞瘤相似的特征且LGCOS需要與發生在骨內的骨旁骨肉瘤相鑒別。Andresen等學者確定了LGCOS的4種影像學模式：第一，溶解伴有不同數量的粗大的骨小梁；第二，以溶性特點為主，很少有不完整的薄細骨小梁；第三，密集的硬化性；第四，混合溶解和硬化的特征，沒有明顯的粗大的骨小梁。Andresen等同時證實了LGCOS的X線表現為邊界模糊，體積較大，許多病例延伸至干骺端，具有局灶性侵犯特征。Unni等在X線片上也發現了高度變化的外觀，以硬化或嚴重的骨小梁腫瘤為主。LGCOS在X線片上有明顯的皮質衰減灶，橫斷面成像顯示皮質出現消退或明確破壞的特征。LGCOS在CT檢查及MRI檢查時可顯示骨質破壞程度以及軟組織腫塊邊界，即在CT掃描及MRI檢查中低密度區的LGCOS病灶的顯示較X線片優勢明顯。CT掃描可顯示LGCOS致密的病灶與周圍骨皮質間的關系，也能顯示X線上不易發現的軟組織腫塊和病灶內侵襲性較強的低密度區域。MRI可反映LGCOS病灶礦化的程度，也可顯示組織水腫狀態和病灶局部神經、血管受累狀態。

同位素骨掃描顯示病灶處核素高度濃聚。

4 病理學特點

大體觀上LGCOS特點為很容易與相鄰組織分離，且相鄰組織正常。病灶局部剖面類似粗大的小梁骨或皮質骨，有時在惡性程度較高時可出現出血或囊性退變區等特征。

顯微鏡下低級別中央型骨肉瘤的組織病理學通常顯示成束的梭形細胞，極少的細胞異型性，罕見的有絲分裂象和可變數量的骨樣基質。有3種不同的組織病理類型，包括骨旁肉瘤樣、硬纖維樣和纖維結構不良樣骨肉瘤，均是LGCOS的顯微鏡下特點[9]。

5 免疫組化特異性

在免疫組化特異性方面，CDK4或MDM2免疫組化染色陽性可作為LGCOS的診斷標志物，但免疫組化染色陰性不能排除該型腫瘤[10]。Dujardin等[11]學者發現，MDM2和CDK4的免疫組化表達具有特異性，為低級別骨肉瘤的診斷提供了敏感的標志物，有助于區分LGCOS和良性纖維性病變，特別是在影像學相關臨床表現不典型的LGCOS病例中。MDM2的改變可能參與了LGCOS的腫瘤發生過程，CDK4的表達可能與LGCOS的臨床特征有關。50%的腫瘤呈彌漫性CDK4免疫組織化學染色特點。其中，75%的CDK4陽性腫瘤在平片上表現為溶性病變。此外，33%的X線平片顯示硬化型的腫瘤CDK4呈陽性[12-13]，Yoshida等[14]報道，根據免疫組織化學標記，低級別骨肉瘤中MDM2和CDK4分別為70%和87%。因此，2種標志物的聯合診斷對低級別骨肉瘤的敏感性為100%，特異性為97.5%。LGCOS在其他非特異性的免疫表型中可表現為vimentin彌漫陽性，SMA、MSA局灶陽性，Ki-67增殖指數低，不表達EMA、Calponin、S-100、CD34等，對診斷有一定參考意義[15]。在LGCOS中，可檢測到12號染色體12q13-15序列的擴增以及CDK4和MDM2兩種蛋白的高表達。

6 鑒別診斷

6.1 纖維結構不良（Fibrous Dysplasia)

該病是一種錯構瘤，病變區的骨無法正常發育成熟，常呈現于不成熟且礦化不良的編織骨狀態。發病患者年齡一般較小，纖維結構不良（Fibrous Dysplasia）的X線表現有特異性表現，如半透明“磨砂玻璃”狀改變[16]，或“牧羊人手杖”改變等，無骨膜反應，病理觀上可見病變組織內有纖細的骨針與切面沙礫感。纖維結構不良鏡下可見增生成纖維細胞和短而不規則的編織骨小梁，呈魚鉤狀或逗點狀，骨小梁邊緣無骨母細胞附著。LGCOS無上述影像學特征，且病理學鏡下特點與纖維結構不良不同，可用于與纖維結構不良鑒別。

6.2 骨肉瘤(Osteosarcoma)

骨肉瘤（Osteosarcoma）的X線片表現中顯著特征為“Codman三角”，并可見日光照射狀骨膜反應[17]，病變組織多呈魚肉狀質軟組織，鏡下易見病理性核分裂象，骨肉瘤的組織學特點為腫瘤性骨樣組織構成纖維不規則編織狀或綢帶交織狀。LGCOS常無骨膜反應、鏡下核分裂象少見。

6.3 促結締組織增生性纖維瘤（Desmoplastic Fibroma）

促結締組織增生性纖維瘤（Desmoplastic Fibroma)的X線和CT表現主要表現為膨脹性透明區，呈絲瓜瓤樣、地圖樣或溶骨性骨質破壞變[18]。促結締組織增生性纖維瘤病變局部可見梭形纖維母細胞或肌纖維母細胞，含膠原纖維，鏡下少量不典型細胞和多形性細胞，少見核分裂象，電鏡下特征表現為其含有大量肌纖維母細胞。

6.4 骨旁骨肉瘤（Parabone Osteosarcoma）

骨旁骨肉瘤（Parabone Osteosarcoma）多發于男性，好發年齡為20～40歲。多發于股骨遠端后側、脛骨近端、肱骨近端。特征性改變為X線可見早期病灶與骨之間可有一狹窄的透亮縫隙，無骨膜反應，鏡下由新生的骨小梁與活躍的纖維性間質組成[19],骨旁骨肉瘤的突出鏡下特點為含有Paget病黏合線的粗大骨小梁，可用于與LGCOS進行鑒別診斷。

6.5 非骨化纖維瘤（Non-ossifying Fibroma）

非骨化纖維瘤（Non-ossifying Fibroma）好發于青少年，60%以上病例年齡段為10～30歲，多見于股骨、脛骨、腓骨，其次是上肢骨，肋骨及骨盆偶見。無明顯的特異性表現，非骨化纖維瘤的典型X線表現為長骨干骺端皮質發生的長橢圓形病變（多發生于一側皮質），皮質變薄、膨脹，有較薄的硬化邊，出現扇貝狀邊緣。非骨化纖維瘤的鏡下所見具有特征性改變，由增生的纖維母細胞和膠原纖維組成，也可見多核巨細胞和泡沫細胞。

7 治療

7.1 手術治療

低度惡性中央型骨肉瘤的治療選擇廣泛切除，初次進行手術的病例，均可行保肢手術。其預后優于傳統骨肉瘤，故可盡量避免截肢手術。LGCOS的手術治療原則與典型骨肉瘤基本相同，廣泛切除是目前推薦的治療LGCOS的方法。在這種情況下，這種罕見的低度惡性腫瘤的預后非常好，患者五年總生存率為90%。保肢術式包括生物性關節成形、關節融合、滅活再植、骨移植、假體置換等[20]。使用包括阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）、高劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、異環磷酰胺（IFO）和表柔比星（EPI）在內的藥物可提高骨肉瘤患者的生存率[21]。一項國外的研究對比2013例新輔助化療配合保肢手術的骨肉瘤患者和901例行截肢手術骨肉瘤患者的預后，發現與截肢相比，新輔助化療配合保肢手術的骨肉瘤患者五年生存率更高。局部復發在接受保肢治療的患者中更為常見，但并不影響其總生存率[22]。但必須避免只行“刮除術”等切除腫瘤不徹底的手術方式。

7.1.1 手術指證

（1）病變部位的重要神經、血管未被侵犯；（2）患者全身情況及局部軟組織條件良好，可以達到廣泛切除的條件；（3）患者全身無轉移病灶或轉移病灶可治愈；（4）患者保肢欲望強烈，且患者能夠接受后續可能產生的化療花費。

7.1.2 瘤段切除與骨缺損修補

惡性腫瘤手術要求在正常組織內完成所有的操作，防止腫瘤發生局部復發和遠處擴散轉移，切除的組織范圍包括病變的腫瘤骨組織和腫瘤周圍的軟組織。

骨肉瘤患者瘤段骨切除后會造成明顯的骨缺損。瘤段骨滅活再植術治療骨缺損是將經過滅活處理后的骨肉瘤組織重新植入原來的部位，常用于治療發生于四肢骨的骨肉瘤。與其他保肢治療方法相比，瘤段骨滅活再植術的優點可總結為成本低、易普及、保留關節、有效避免免疫排斥反應等[23]。自體骨移植治療骨缺損有一定缺點，因LGCOS好發于膝關節周圍，影響下肢負重功能，自體骨移植的問題表現在重建時自體骨形狀很難完美匹配，導致受力不佳造成術后肢體功能恢復不良。人工假體置換術術后患者恢復快，功能良好，但也伴隨一旦感染造成災難性后果及假體松動可能造成手術失敗的風險。

8 化療

主流觀點認為LGCOS僅需行廣泛性手術切除或截肢術，不需要化療，但本病復發后易出現惡性程度升高或發生遠處轉移，此時需考慮進行化療。國內外治療骨肉瘤的基礎化療藥物包括順鉑、多柔比星和氨甲蝶呤等，且國外推薦的標準化療藥物為氨甲蝶呤、阿霉素和順鉑[24]。

9 總結

低度惡性中央型骨肉瘤（LGCOS）十分罕見，對于該種骨肉瘤亞型，目前國內外的報道極少，面對疑似LGCOS的病例時，臨床醫師必須提高警惕，充分熟悉LGCOS的流行病學特點、臨床表現及影像學的特點，將該病與纖維結構不良、骨肉瘤、促結締組織增生性纖維瘤、骨旁骨肉瘤、非骨化纖維瘤等疾病進行鑒別診斷并結合LGCOS的免疫組化特點作出及時準確的診斷，選擇更優的治療方式，對LGCOS及時進行準確判斷和正確治療，避免因對LGCOS的認識不足將其誤診為良性腫瘤，造成多次復發后發生轉移等不良預后。低度惡性中央型骨肉瘤是骨肉瘤的罕見亞型,病理學和影像學方面的檢查對本病的診斷具有重要意義。