全靜脈麻醉在胃癌患者微創胃切除術中的應用進展

李澤宇，高順利，趙海玉

天津市寶坻區人民醫院麻醉科，天津 301800

胃癌是一種較為常見的惡性腫瘤，在中國，其發病率和病死率均較高，早期胃癌無明顯臨床癥狀，一旦確診，往往已發展至晚期。目前，臨床上多采用手術治療胃癌患者，傳統開腹手術的療效較好，但具有很多弊端，如手術創傷大、患者術中出血量多、并發癥多等，導致患者預后不佳，不易被患者及其家屬接受。近年來，微創技術不斷發展，因其創傷小、術中出血量少及并發癥少等優點廣泛應用于各項手術中，并取得了較好療效[1]。在胃癌手術過程中，為了保證手術順利進行，需要采用有效的麻醉方法，全靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）是常用的麻醉方法。本文對TIVA在胃癌患者微創胃切除術中的應用進展進行綜述，旨在為臨床治療提供借鑒和參考依據。

1 麻醉管理

在圍手術期，手術應激和麻醉藥物都可能通過影響免疫細胞的功能和炎癥介質的分泌來影響細胞免疫和體液免疫，從而導致免疫抑制。同時，由麻醉劑引起的免疫抑制可能會加速腫瘤細胞的生長和轉移，導致腫瘤患者的生存率降低[2]。此外，在結直腸腫瘤小鼠模型中發現麻醉劑可抑制自然殺傷細胞的活性并促進腫瘤細胞轉移[3]。關于胃癌患者的一項臨床研究顯示，麻醉劑可以通過影響自然殺傷細胞的功能導致免疫抑制[4]。各種麻醉藥物對圍手術期免疫狀態的影響已有文獻報道。越來越多的證據強調圍手術期麻醉管理對術后腫瘤復發和轉移具有重要影響[5-8]。因此，臨床上十分注重腫瘤患者圍手術期麻醉管理及麻醉藥物的選擇，以降低不良事件的發生率。

已有研究報道了麻醉管理對腫瘤復發和轉移的影響，手術刺激可能通過將腫瘤細胞釋放到循環中、抑制細胞免疫和增加血管生成來影響圍手術期的腫瘤免疫，且手術前和手術期間循環腫瘤細胞的數量已被證明是復發的強預測因子[5]。

手術和麻醉技術可能會影響腫瘤患者的預后。胃癌是腫瘤相關死亡的第四大原因，目前，臨床多采用手術治療胃癌，然而手術會誘發急性全身炎癥反應，還可能會導致腫瘤細胞進入血液或淋巴循環，生長因子的局部和全身水平以及循環腫瘤細胞的存在會影響患者預后。因此，醫師必須確保手術順利進行，而麻醉是手術中極為關鍵的操作，不同的麻醉技術對炎癥通路和腫瘤細胞信號轉導通路的激活效果不同，這種影響可能轉化為麻醉技術對長期腫瘤結局的影響[6]。因此，麻醉方案的選擇十分重要。恰當有效的麻醉方法可以使患者維持良好的麻醉狀態，提高手術的安全性，并且能夠減少患者術后不良反應及應激反應，從而促進患者康復。靜脈-吸入復合麻醉和TIVA均是胃腸外科手術中常用的麻醉方法，其中靜脈-吸入復合麻醉主要是通過靜脈和吸入兩種途徑給予麻醉藥物，特點是操作方便，刺激較小。TIVA是指患者在靜脈麻醉誘導后，使用多種短效靜脈麻醉藥物間斷或連續復合進行持續靜脈注射，以達到維持麻醉效果的目的，術中可以很好地控制氧合狀態[7]。TIVA具有用藥方便、操作簡便、麻醉深度易掌握、誘導過程迅速平穩、起效快等特點，近年來應用越來越廣泛。手術期間使用TIVA與多種惡性腫瘤患者的無復發生存期和總生存期改善有關[8]。

2 TIVA中常用的麻醉藥物

2.1 丙泊酚

丙泊酚是目前臨床中最常用的麻醉劑之一，于1986年首次應用于臨床，最初僅作為手術期間的麻醉誘導劑。后來，丙泊酚很快成為最廣泛使用的靜脈麻醉劑之一，可產生鎮靜和麻醉效果。值得注意的是，丙泊酚不僅在手術期間作為鎮靜劑或催眠藥，而且具有許多非麻醉作用，例如抗腫瘤或致癌作用，丙泊酚還參與了腫瘤的病理生理過程。越來越多的研究發現，丙泊酚可通過調節多種信號通路、微小RNA（microRNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA的表達在腫瘤中發揮作用。丙泊酚不僅可以抑制腫瘤生長和轉移，還可以增強化療藥物或一些小分子化合物的抗腫瘤作用[9]。研究表明，丙泊酚可抑制乳腺癌細胞的增殖和侵襲[10]。丙泊酚還能夠抑制結腸癌、乳腺癌、肺腺癌、肝細胞癌和宮頸癌細胞轉移[11-15]。有研究小組使用原子力顯微鏡發現丙泊酚破壞了宮頸癌細胞的細胞骨架，這可能揭示了丙泊酚抑制腫瘤細胞遷移的生物學機制[16]。另一項研究報道，丙泊酚通過增加自噬通量和觸發自噬體在宮頸癌細胞中的積累來抑制腫瘤發生[17]。此外，丙泊酚可能在影響手術患者腫瘤微環境方面發揮關鍵作用。研究顯示，在接受非小細胞肺癌根治性切除術的患者中，接受丙泊酚麻醉的患者血清血管內皮生長因子和轉化生長因子等腫瘤血管生成因子的濃度較低[18]。這表明丙泊酚可能通過影響腫瘤微環境抑制腫瘤的發生和發展。研究表明，丙泊酚能夠通過抑制巨噬細胞遷移、抑制促炎因子分泌、促進抗炎因子分泌等作用機制調控機體炎癥反應[19]。

2.2 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一種新型鎮痛藥，對心血管系統影響不大，大劑量使用也不影響患者術后恢復[20]。瑞芬太尼是一種很好的術后鎮靜劑，由于其獨特的化學結構酯鍵，瑞芬太尼在體內很容易被非特異性膽堿酯酶水解。瑞芬太尼在人體內的消除主要依賴于非特異性膽堿酯酶，其水解位點主要位于人體組織和血漿中。因此，瑞芬太尼具有起效快、鎮痛作用強、易于調節、體內無蓄積、消除迅速等優點，患者停藥后可迅速恢復[21]。瑞芬太尼是一種強效合成阿片類藥物，具有超短效藥代動力學特征。這些特點使瑞芬太尼可以進行快速和準確的滴定，其在外科手術麻醉管理中應用廣泛。起效快和消除迅速使瑞芬太尼可對術中不斷變化的有害刺激反應進行有效控制，并使患者全身麻醉后快速恢復[22]。靜脈給藥后，瑞芬太尼起效迅速，1 min可達有效濃度，作用持續時間為5～10 min，其與血漿蛋白的結合率約為70%，其代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物的影響，也不受肝、腎功能及年齡、體重、性別的影響，約95%的瑞芬太尼代謝后經尿排泄，且長時間輸注給藥或反復注射用藥后其代謝速度無變化，體內無蓄積。瑞芬太尼具有快速有效的鎮痛作用，越來越多地應用于麻醉和各種醫療領域[23]。由于具有良好的藥理特性，瑞芬太尼經常被選為TIVA的佐劑，與丙泊酚一起輔助吸入麻醉劑。

范均熔等[24]研究采用丙泊酚聯合瑞芬太尼、丙泊酚聯合芬太尼對腹腔鏡遠端胃癌D2根治術患者進行靜脈麻醉，結果顯示，應用丙泊酚聯合瑞芬太尼進行麻醉的患者麻醉總有效率、平均動脈壓、氧飽和度更高，各時間點心率、皮質醇、白細胞介素-6、葡萄糖水平、麻醉后不良反應發生率更低。表明丙泊酚聯合瑞芬太尼在腹腔鏡遠端胃癌D2根治術中的應用效果良好，對患者血流動力學的影響較小，且不良反應發生率較低。Kim等[25]研究表明，在接受胃十二指腸吻合術的腹腔鏡輔助遠端胃切除術患者中，丙泊酚聯合瑞芬太尼可延長全身麻醉的持續時間，也可減少用于術后疼痛控制的阿片類藥物的消耗。進一步證明了腹腔鏡遠端胃癌切除術中聯合應用丙泊酚和瑞芬太尼具有顯著的臨床效果。

2.3 右美托咪定

右美托咪定是一種高度選擇性α2受體激動劑，可預防術后認知功能障礙[26]。由于右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抑制交感神經系統活動、穩定心血管、減少術后譫妄和躁動、不產生呼吸抑制等優點，因此廣泛應用于臨床麻醉和重癥監護室（intensive care unit，ICU）。近年來，大量臨床研究和基礎研究證實，右美托咪定對多種器官具有保護作用，包括神經系統、心臟、肺、腎、肝和小腸，其可通過減少這些器官中的炎癥反應、激活保護細胞免受損傷的抗凋亡信號通路來發揮作用。

全身麻醉劑會在大腦中引起神經毒性，導致神經細胞凋亡，并抑制突觸之間連接的建立。右美托咪定可通過多種途徑降低七氟醚的神經毒性，包括抑制細胞凋亡和自噬，增加酪氨酸激酶B和腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達，促進神經細胞增殖，維持神經系統功能，抑制神經元線粒體動力相關蛋白，并且劑量依賴性地激活骨形態發生蛋白/SMAD通路以調節神經細胞的自我更新、分化、增殖、遷移和凋亡。突觸可塑性是指突觸間連接強度可調節的特性，它控制著突觸信息的傳遞，與學習和記憶密切相關。右美托咪定預處理顯著改善了高氧誘導后新生大鼠神經元增殖能力和可塑性下降[27]。右美托咪定對突觸可塑性調控的研究表明，右美托咪定對神經發育和保護具有重要意義[28]。更重要的是，右美托咪定在治療記憶障礙等神經系統疾病方面取得了有意義的突破[29]。此外，右美托咪定在腹腔鏡胃癌根治術中的應用效果良好。Sun等[30]研究指出，圍手術期使用右美托咪定可能會為結直腸癌患者提供腎臟和腸道保護。耿峰等[31]研究認為，右美托咪定能夠有效抑制腹腔鏡胃癌根治術后患者的全身炎癥反應，顯著降低炎性因子水平，從而促進患者術后認知功能恢復。遲妍和汪燕[32]的研究表明，腹腔鏡胃癌切除術后聯合給予右美托咪定和舒芬太尼鎮痛，鎮痛和鎮靜效果均較為顯著。不同劑量右美托咪定的應用效果不相同。黃雪梅等[33]研究表明，與0.5 μg/（kg·h）右美托咪定相比，1.0 μg/（kg·h）右美托咪定不僅鎮痛效果更好，還更能減輕患者的術后應激反應，且不良反應風險未增加。以上結果均表明右美托咪定應用于腹腔鏡胃癌切除術中具有良好的臨床效果。

3 微創手術（minimally invasive surgery，MIS）的優勢

手術是胃癌治療的基石，然而傳統開腹手術具有各種缺陷，例如術后患者創傷面積大、極易發生并發癥，且傷口愈合時間長，制約了胃癌手術的發展。微創胃切除術的創傷面積小，有效降低了術后并發癥發生率，縮短了傷口愈合時間，顯著減少了患者的應激反應及炎癥反應。如何科學發展MIS已成為近30年來世界范圍內特別是中國胃癌外科發展的主要研究方向和重點。胃癌MIS關鍵技術創新體系的建立推動了胃癌外科發展的關鍵一步[34]。

4 胃癌微創胃切除術的應用進展

胃癌的傳統治療方法是手術切除，包括開腹胃切除術和D2淋巴結清掃術。目前，MIS已廣泛應用于胃癌的治療，旨在最大限度地減少手術創傷并加速患者術后恢復，減少手術的侵入性并提高患者的生活質量[35]。

4.1 腹腔鏡胃切除術

目前超過60%的腫瘤患者需要手術切除實體瘤，組織創傷、手術操作以及圍手術期生理應激反應均會造成細胞免疫功能受損，從而導致局部復發和轉移。近年來，早期胃癌的內鏡治療和腹腔鏡胃切除術等微創治療方法取得了快速發展。腹腔鏡微創技術減少了手術創傷對患者機體的不良影響，有利于患者術后恢復。腹腔鏡胃癌根治術在臨床中獲得了廣泛應用[36]。

最初的腹腔鏡輔助胃切除術是通過額外的小切口進行體外胃切除和重建。然而，腹腔鏡手術設備和技術的進步使全腹腔鏡胃切除術患者比例增加，包括體外胃切除和重建，以及通過延長臍孔取出標本。與腹腔鏡輔助胃切除術相比，全腹腔鏡胃切除術具有多個優勢，包括傷口更小和侵入性更小[37]。Kitano等[38]首次推出了早期胃癌的腹腔鏡輔助遠端胃切除術，此后基于許多臨床試驗，腹腔鏡在胃癌手術中的應用越來越成熟。此外，比腹腔鏡輔助遠端胃切除術更受歡迎的是全腹腔鏡胃切除術，它可以縮小手術切口。全腹腔鏡遠端胃切除術相對于腹腔鏡輔助遠端胃切除術的優勢在于侵入性更小，腫瘤與胃一起安全消融，吻合安全。與開腹胃切除術相比，全腹腔鏡遠端胃切除術的手術時間更長，出血量更少，住院時間更短。腹腔鏡遠端胃切除術已廣泛用于早期胃癌患者，且作為Ⅰ期胃癌的治療選擇之一。有研究指出，腹腔鏡胃切除術治療胃癌具有術后恢復更快、并發癥更少、生活質量更好等優勢，且與開腹胃切除術具有相當的長期生存率，因此被推薦用于治療早期胃癌患者[39]。對于部分早期胃癌，腹腔鏡近端胃切除術和腹腔鏡全胃切除術在不影響短期和長期結果的情況下都是安全可行的。手術方法的選擇需要考慮生存率、營養狀況和生活質量。雖然MIS是早期胃癌的標準治療選擇之一，但晚期胃癌的標準治療是開腹胃切除術與D2淋巴結清掃術。有報道指出，腹腔鏡胃切除術和開腹胃切除術治療后患者的總生存率、疾病特異性生存率和無復發生存率無顯著差異[40]。因此，研究者得出結論，腹腔鏡胃切除術與開腹胃切除術的長期腫瘤學結果相同。MIS與更少的并發癥、有利的短期結果有關，且與開腹手術具有相當的長期生存率，即使在晚期胃癌中也是如此。胃癌MIS的實施已從局部可切除的早期胃癌擴展到某些特定的不可切除的胃癌和轉換手術領域[41]。中國的CLASS-01試驗證明了腹腔鏡遠端胃切除術與標準開腹胃切除術相比在3年無病生存率方面的非劣效性[42]。韓國的KLASS-02試驗也證明了腹腔鏡遠端胃切除術聯合D2淋巴結清掃術治療局部晚期胃癌的安全性和有效性，其3年無復發生存率較高，術后并發癥發生率較低[43]。以上研究數據證實了腹腔鏡手術的非劣效性，因此，腹腔鏡手術也可用于治療晚期遠端胃癌。

4.2 機器人手術

開發達芬奇手術系統是為了克服在使用腹腔鏡進行MIS中發現的幾個缺點。在胃外科領域，大多數腹腔鏡外科醫師期望達芬奇手術系統的使用將有助于克服腹腔鏡胃切除術的技術難題，提高其安全性、可重復性和長期結果。然而，唯一一項比較達芬奇手術系統與腹腔鏡胃切除術的大型非隨機前瞻性研究表明，使用達芬奇手術系統會增加手術時間和成本，并且未觀察到術后復發率的差異，這表明使用達芬奇手術系統可能會降低成本效益。與此同時，機器人胃切除術于2009年推出，并在可進行手術切除的胃癌患者中廣泛應用[44]。機器人胃切除術目前在全球范圍內越來越頻繁地使用，其克服了傳統腹腔鏡胃切除術的一些限制。此外，機器人手術也作為MIS的一種方式進行，近年來以這種方式管理的病例數有所增加[45]。

4.3 腹腔鏡胃切除術與機器人手術的優劣比較

腹腔鏡遠端胃切除術已被廣泛用于治療早期胃癌，與開腹胃切除術相比，前者具有MIS的優勢，可減少術后疼痛、肺部并發癥，縮短住院時間，并提高患者的生活質量。近年來，機器人手術已逐漸替代腹腔鏡胃切除術，機器人手術比腹腔鏡手術更具有潛在優勢。除機器人手術的傳統優勢外，目前的機器人手術系統還配備了單點平臺和熒光成像技術，實現了對手術過程的全面監控。

Roh等[46]研究指出，機器人遠端胃切除術后的手術結果在清掃淋巴結、出血量和再入院方面顯著優于傳統腹腔鏡遠端胃切除術，在并發癥、腸道恢復、引流特征和疼痛評分方面，兩組間無顯著差異，且機器人遠端胃切除術的手術成功率明顯高于傳統腹腔鏡遠端胃切除術。此外，該研究還發現，機器人遠端胃切除術的缺點是手術時間相對較長，血清C反應蛋白升高。Matsunaga等[47]研究表明，機器人胃切除術從外科和腫瘤學角度治療胃癌是可行且安全的，機器人胃切除術與較長的手術時間相關；機器人胃切除術組患者術后第1天和第3天引流液中的淀粉酶水平顯著低于腹腔鏡胃切除術組；兩組患者術后胰瘺發生率、感染性并發癥發生率、手術前后炎癥標志物水平、3年總生存率均無顯著差異。Wang等[48]研究認為，機器人手術對于復雜的手術可能是有利的，與腹腔鏡胃切除術相比，機器人胃切除術在手術質量和術后恢復方面更具優勢。

5 TIVA在胃癌患者微創胃切除術中的應用進展

5.1 TIVA在胃癌患者微創胃切除術中的應用優勢

微創胃切除術的核心理念是減少創傷與應激。TIVA因具有用藥方便、操作簡便、麻醉深度易掌握、誘導過程迅速平穩、術中可很好地控制氧合狀態等優勢，可輔助減少患者術中及術后應激反應，降低不良反應發生率，在胃癌手術治療中被廣泛應用。此外，不論外科技術如何發展，都不可避免地會依賴麻醉技術。麻醉效果不佳不僅會引發心血管系統、神經內分泌系統一系列應激反應，也容易誘發各種并發癥。而TIVA起效快，并可達到較快的麻醉誘導速度，可使術中患者心率、血壓等指標保持平穩，還可有效促進患者意識快速恢復，進而達到較好的麻醉效果。因此，胃癌患者微創胃切除術中采用TIVA優勢明顯，具有臨床推廣價值。

5.2 TIVA下胃癌腹腔鏡手術中應用腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）

胃癌的治療常采用腹腔鏡手術。腹腔鏡手術中由于建立人工氣腹和特殊的手術體位，極易影響患者的循環功能和呼吸功能，并對患者的血流動力學、麻醉深淺以及藥物劑量產生影響。傳統的麻醉方法往往是麻醉醫師根據自己的經驗給藥，主要通過血壓和心率的變化對麻醉深度進行判斷，在大手術中的應用效果較差，且易造成麻醉過深或過淺，不利于患者術后康復。目前，BIS是臨床中應用比較廣泛的麻醉深度監測方法之一。BIS是用一個附加的不依賴心率和血壓的監測模塊來評估鎮靜水平，能較好地監測大腦皮質的功能狀態，對預測體動、術中知曉及意識的消失、恢復較為敏感，其數值改變可間接反映體內麻醉藥物的濃度，指導麻醉用藥。在TIVA中，由于肌松藥的使用，創傷小、短時間的手術可能會出現麻醉較淺的情況，為了更好地保證麻醉效果，近年來多使用BIS監測，不僅能夠預防術中知曉的發生，還可以減少麻醉藥物的用量，確保患者血流動力學穩定，從而降低術中不良情況的發生率。此外，BIS監測對于預測術中知曉情況和患者意識恢復具有重要意義，BIS控制在40～60能較好地消除患者麻醉過程中的不良記憶。有研究指出，全身麻醉下行胃癌根治性全胃切除術并采用BIS監測可減少丙泊酚和血管活性藥物用量，穩定患者的血流動力學，提高患者的麻醉舒適度，降低并發癥發生率[49]。

胃癌腹腔鏡手術中進行TIVA，在胃癌患者入室后，開放靜脈通路，進行靜脈輸液，常規監測患者的心率、血氧飽和度、呼氣末二氧化碳，在動脈穿刺置管后持續監測動脈壓。麻醉誘導方式：患者靜脈注射0.05 μg/kg咪達唑侖、0.4 μg/kg舒芬太尼、2 mg/kg丙泊酚和0.2 μg/kg順苯磺酸阿曲庫銨。在患者前額粘貼BIS電極，連接監測儀，維持BIS在40～60，隨后進行氣管插管全身麻醉。麻醉維持：泵注120 μg/（kg·min）丙泊酚、0.12 mg/（kg·h）順苯磺酸阿曲庫銨，間斷注射0.2 μg/kg舒芬太尼，通過監測BIS在40～60來調整丙泊酚用量。手術結束前30 min停用順苯磺酸阿曲庫銨，手術結束時停用丙泊酚。待患者清醒、自主呼吸且呼吸頻率和潮氣量達到正常時拔除氣管插管。曹超和羅喜梅[50]的研究證明了TIVA下胃癌腹腔鏡手術中BIS監測可以使患者的血流動力學更加平穩，并降低了丙泊酚的用量，對于加快患者恢復具有重要意義。

6 小結

綜上所述，TIVA是一項安全有效的麻醉方式，較傳統麻醉方式具有明顯優勢，在胃癌患者微創切除術中具有較好的應用價值，在患者預后和生存率方面較其他麻醉方式有顯著改善。隨著手術微創理念的普及、麻醉方式的不斷發展，相信TIVA會被越來越多地應用于微創胃切除術中。