住院2型糖尿病患者胰島素泵降糖后不同治療方案日內血糖變異情況比較

劉晴晴，付永奇，榮義華，鄭坤杰，孫殿靜

(哈勵遜國際和平醫院內分泌科，河北 衡水 053000)

2型糖尿病是常見慢性病之一，選用操作簡便、經濟且能有效控制血糖減少血糖波動的治療方案是臨床醫師與患者的共同愿望。針對不同降糖方案的對比性研究也應運而生，其中有的觀察方向側重于糖化血紅蛋白、低血糖發生率[1-2]，有的側重于經濟費用、成本效益[3]，有的則通過動態血糖監測系統(continuous glucose monitoring system，CGMS)來比較血糖變異情況[4-5]。但關于住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵降糖治療后改為基礎+餐時胰島素方案和預混胰島素2次/d方案的血糖變異情況的研究較少，且考慮到CGMS成本較高、操作相對復雜、不易普及，本研究選用了臨床常見的自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)[6]提供的血糖變異指標來探討，為臨床治療提供一定的研究依據。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2018年11月—2021年6月于哈勵遜國際和平醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者165例。診斷標準：糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準。納入標準：院外應用≥2種降糖藥物治療且經過控制飲食、運動血糖仍控制不佳(空腹血糖≥9.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11 mmol/L)的2型糖尿病患者。排除標準：①對胰島素過敏；②合并糖尿病急性并發癥(如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態)或嚴重糖尿病慢性并發癥(糖尿病視網膜病變增殖期、糖尿病腎病終末期、糖尿病足)；③合并肝腎功能不全、心力衰竭、感染、精神疾病及其他代謝性疾病；④孕期及哺乳期女性。剔除標準：撤泵后更換胰島素方案住院時間<4 d的患者，住院血糖監測次數不足7次/d。采用隨機數字法將患者分為地特+門冬胰島素組(對照組)95例和門冬胰島素30注射液組(試驗組)70例。2組性別、年齡、病程、體重指數、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化白蛋白比值、肌酐、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數、胰島功能指數、撤泵當日胰島素總量、口服藥物差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

本研究經醫院倫理委員會批準通過。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

1.2方法 所有患者均給予糖尿病飲食，進行糖尿病宣教、指導運動，停服院外口服降糖藥物，采用皮下胰島素泵(型號712E，美國美敦力公司)持續皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)降糖治療。起始劑量按0.4～0.6 U·kg-1·d-1計算，根據院外血糖控制情況、口服降糖藥類型等因素適當增減總量的10%。其中，全天所需胰島素總量的50%為基礎率，剩下50%為三餐前用量。依據SMBG調整胰島素泵用量，并可依據血糖特點聯用二甲雙胍腸溶膠囊、阿卡波糖片，目標血糖為空腹血糖5.0～8.0mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L。待血糖控制平穩后給予撤泵改為皮下胰島素注射。對照組采用地特胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)+門冬胰島素注射液三餐時皮下注射，三餐時門冬胰島素用量與撤泵時門冬胰島素等量轉換，地特胰島素用量與基礎率等量轉換。試驗組采用門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司)2次/d餐時皮下注射,門冬胰島素30注射液早餐前劑量=[CSII早餐前劑量+(6∶00～18∶00的基礎率)+CSII午餐前量]；晚餐前劑量=[CSII晚餐前劑量+(18∶00～6∶00基礎率)][7]。轉換后依據血糖調整胰島素用量。

1.3觀察指標 參考《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》計算撤泵當日的血糖變異指標：即撤泵當日最小血糖值(minimum blood glucose before removing the subcutaneous pump，bminGlu)、撤泵當日血糖水平的標準差(standard deviation of blood glucose before removing the subcutaneous pump，bSDBG)、撤泵當日餐后血糖波動幅度(postprandial glucoseexcursion before removing the subcutaneous pump，bPPGE)、撤泵當日最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions before removing the subcutaneous pump，bLAGE)、撤泵當日胰島素總量(total insulin before removing the subcutaneous pump，bTins)。記錄皮下注射胰島素后第4天的血糖變異指標：皮下注射胰島素后第4天最小血糖值(minimum blood glucose after removing the subcutaneous pump，aminGlu)、皮下注射胰島素后第4天血糖水平的標準差(standard deviation of blood glucose after removing the subcutaneous pump，aSDBG)、皮下注射胰島素后第4天餐后血糖波動幅度(postprandial glucose excursion after removing the subcutaneous pump，aPPGE)、皮下注射胰島素后第4天最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions after removing the subcutaneous pump，aLAGE)、皮下注射胰島素后第4天胰島素總量(total insulin after removing the subcutaneous pump，aTins)。血糖水平的標準差(standard deviation of blood glucose,SDBG)=1日內多點血糖的標準差，餐后血糖波動幅度(postprandial glucose excursion,PPGE)=三餐后2 h的血糖與其相應餐前血糖差值絕對值的平均值，最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)=日內最大和最小血糖值之差。

1.4統計學方法 應用SPSS 24.0 統計軟件分析數據。正態分布的計量資料比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料比較采用Mann-whitney檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組患者撤泵當日血糖變異指標比較 2組bminGlu、bSDBG、bPPGE、bLAGE、bTins差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組撤泵當日血糖變異指標比較Table 2 Comparison of blood glucose variation indexes between two groups on the day of pump withdrawal

2.22組皮下注射胰島素后第4天血糖變異指標及口服藥物情況比較 2組aminGlu、aSDBG、aPPGE、aLAGE、aTins差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。2組皮下注射胰島素后第4天口服藥物構成差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組皮下注射胰島素后第4天血糖變異指標比較Table 3 Comparison of blood glucose variation indexes between two groups on the 4th day after subcutaneous insulin injection

表4 2組皮下注射胰島素后第4天口服藥物情況比較Table 4 Comparison of oral drugs between two groups on the 4th day after subcutaneous insulin injection (例數，%)

1.未口服二甲雙胍腸溶膠囊和阿卡波糖片；2.未口服二甲雙胍腸溶膠囊，口服阿卡波糖片；3.口服二甲雙胍腸溶膠囊；4.口服二甲雙胍腸溶膠囊和阿卡波糖片

3 討 論

2型糖尿病的治療是一個長期的過程，不同情況下選用的降糖方案也遵循著個體化的原則。不管選用何種方案，最終是為了更好的控制血糖，減少血糖波動，從而進一步防治糖尿病并發癥的發生及進展。在此基礎上，還要考慮到方案的經濟性、安全性、患者依從性等。本研究通過對住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵強化治療后給予不同的胰島素降糖方案，比較應用地特+門冬胰島素、門冬胰島素30注射液2次/d完整3 d后第4天的日內血糖變異指標，結果發現兩者的血糖變異指標差異無統計學意義，提示預混胰島素類似物2次/d方案與基礎+3次餐時胰島素方案在住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵強化降糖后的后續治療中有著同樣的有效性。

2型糖尿病患者入院后往往給予皮下胰島泵強化降糖，但由于胰島素泵的費用高、操作相對繁瑣等因素限制了其長期應用。多數患者撤泵后繼續給予基礎+餐時胰島素方案，但出院后隨訪發現部分患者因注射次數多自行更換其他胰島素劑型或口服藥，部分患者出現混淆注射裝置而出現嚴重低血糖，故撤泵后是否繼續強化治療成為臨床醫生需要面臨的問題。以往研究多集中在觀察2種方案治療數周后的糖化血紅蛋白、低血糖發生率、胰島素總量、空腹血糖、餐后血糖等方面，如Giugliano等[8]的Meta分析結果顯示，基礎+餐時胰島素方案或預混胰島素2次/d方案在整體低血糖發生率、體重變化、胰島素總量、臨床糖化血紅蛋白降幅方面效果相似。中國《2型糖尿病起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議》也提出如強化方案胰島素日劑量≤1.0 U/kg，轉為預混胰島素大多可滿足外源性胰島素的需求。本研究結果顯示，住院2型糖尿病患者在經過皮下胰島素泵強化降糖更換為門冬胰島素30注射液2次/d方案與地特+門冬胰島素方案短期治療后的全日最低血糖值、胰島素總量差異無統計學意義，由于本研究重點在于討論住院2型糖尿病患者，故同以往研究不同未涉及治療后糖化血紅蛋白、體重變化指標。Bro?等[9]研究同樣補充了住院2型糖尿病患者應用預混胰島素2次/d方案與基礎+餐時胰島素方案比較，無論是低血糖事件發生率還是血糖控制方面差異均無統計學意義。另隨著近年來關于血糖波動認識的逐漸深入，人們認識到只通過糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等方面來評估血糖控制情況往往不能解釋糖尿病并發癥的進展，Martinez等[10]提出血糖變異與糖尿病患者低血糖、微血管和大血管并發癥的風險增加和病死率相關，這是獨立于糖化血紅蛋白水平的。Yapanis等[11]認為通過CGMS獲得的血糖波動指標SDBG與糖尿病周圍神經病變的發生有相關性。Helleputte等[12]研究闡述了1型糖尿病患者血糖變異與心血管自主神經功能障礙的關系。Nishi等[13]研究結果顯示，由CGMS獲得的平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)水平與冠狀動脈疾病穩定患者中的冠狀動脈血流儲備呈明顯負相關。目前血糖變異評估主要來自于SMBG和CGMS[14]，由于CGMS成本相對較高、操作相對繁瑣等因素，臨床上得到普及受到局限。SMBG相對更加容易掌握且易普及。且有研究認為CGMS與SMBG有較好的相關性，呂麗芳等[15]對新診斷的2型糖尿病患者給予CGMS，由此獲得的的MAGE、平均餐后血糖波動幅度(mean postprandial glucose excursion，MPPGE)、SDBG可以通過年齡與每天7次SMBG 值來預測。Bergenstal等[16]研究結果顯示，規范獲得的SMBG值與CGMS值均能有效指導2型糖尿病患者控糖，且在血糖變異改善方面差異無統計學意義。Wang等[17]研究指出，基于SMBG的LAGE可作為2型糖尿病門診患者夜間無癥狀低血糖的獨立預測因子。Pleus等[18]提出，SMBG是2型糖尿病患者管理中不可或缺的一部分。《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》的頒布明確了通過SMBG獲取日內血糖變異指標的公式，為臨床血糖波動的觀測提供了依據。

本研究結果表明，住院2型糖尿病患者經皮下胰島素泵強化降糖再改為門冬胰島素30注射液和地特+門冬胰島素短期治療后，日內血糖變異差異無統計學意義。Bellido等[19]研究顯示，甘精+賴谷胰島素餐時方案與精蛋白生物合成人胰島素注射液(預混30R，諾和諾德公司)2次/d方案在日平均血糖濃度方面有著同樣快速和顯著的改善,各組間在每日血糖濃度、平均空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖水平差異無統計學意義，由指尖血糖所得出的MAGE差異無統計學意義，但甘精+賴谷胰島素餐時方案組在SDBG、血糖變異系數較預混30R 2次/d組更低，差異有統計學意義。本文與之不同之處為上述研究選用的為預混人胰島素，可能導致血糖波動差異有統計學意義。李焱等[20]研究結果顯示，住院2型糖尿病患者分別經門冬胰島素30注射液3次/d皮下注射和門冬胰島素+甘精胰島素短期強化治療血糖達標后，通過CGM得出的血糖波動范圍、平均血糖及血糖波動系數差異無統計學意義。施慧玲等[21]對新診斷的住院2型糖尿病患者分別給予門冬胰島素30注射液3次/d與門冬胰島素+甘精胰島素強化治療，血糖達標后由指尖血糖所得出的SDBG、血糖變異系數差異無統計學意義。與后兩項研究不同，本研究為門冬胰島素30注射液2次/d皮下注射，但研究結果相似，考慮本研究為皮下胰島素泵強化降糖后而更換為門冬胰島素30注射液，而后兩項研究則為起始即為門冬胰島素30注射液3次/d強化治療。由此推測，對于住院2型糖尿病患者起始胰島素泵強化降糖對保障后續血糖穩定有一定作用。另有學者研究門冬胰島素30注射液聯合二甲雙胍在血糖達標、安全性、體重影響方面均優于門冬胰島素30注射液單藥治療2型糖尿病，尤其是伴有高心血管風險評分人群[22]。本研究中2組患者服用二甲雙胍比例均超50%以上，口服藥比較差異無統計學意義，但不能否認聯合口服降糖藥對減少血糖變異的貢獻。

綜上所述，住院2型糖尿病患者使用皮下胰島素泵強化降糖后更換為門冬胰島素30注射液2次/d與餐時門冬胰島素+地特胰島素注射液均能較好的控制血糖、減少血糖波動。另臨床醫生可以通過臨床上最易獲取的SMBG數值來計算血糖變異指標以更好的了解血糖控制情況，而不僅僅局限于以往的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等，有效控制糖尿病并發癥的發生或進展。