男性痛風患者血腫瘤標志物異常的臨床意義

張敏敏 任敏 張育

(1江蘇大學附屬武進醫院風濕免疫科，江蘇 常州 213002；2徐州醫科大學附屬武進醫院風濕免疫科；揚州大學 3附屬蘇北人民醫院風濕免疫科；4醫學院)

痛風是以單鈉尿酸鹽晶體在關節周圍沉積為主要特征的風濕性疾病，全球患病率0.1%～10.0%〔1〕。痛風的發病率存在顯著的性別差異，男女比例約為20∶1〔2〕。痛風的急性發作是機體對沉積的單鈉尿酸鹽晶體的炎癥反應過程〔3〕。痛風患者體內長期的高尿酸狀態可導致機體多臟器功能損害。臨床工作中為了明確診斷及排除用藥禁忌等，常進行血腫瘤標志物水平的檢測。臨床發現有多例無惡性腫瘤的痛風患者存在多項血腫瘤標志物異常的現象。為了研究臨床中痛風患者血腫瘤標志物異常的比例，明確痛風患者血腫瘤標志物異常的影響因素。本研分析男性痛風患者腫瘤標志物水平〔糖類抗原(CA)199、癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、CA72-4和胃泌素釋放肽前體(proGRP)〕異常的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年1月揚州大學附屬蘇北人民醫院風濕免疫科131例男性痛風患者，平均(61.79±14.45)歲。所有患者經過急性期抗炎止痛治療，緩解后進行降尿酸達標治療和預防復發治療，隨訪6個月。本研究經揚州大學附屬蘇北人民醫院倫理委員會批準同意。納入標準：符合2015年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)提出的痛風分類標準〔4〕。排除標準：(1)合并惡性腫瘤或既往有惡性腫瘤病史者；(2)合并嚴重感染者；(3)嚴重心、肝、腎功能不全者；(4)合并其他自身免疫性疾病者；(5)合并精神異常及語言障礙者；(6)資料不完整者。

1.2臨床資料和實驗室指標 臨床資料：記錄患者年齡、性別、病程、既往史和并發癥等。實驗室指標：收集患者的血常規參數〔血紅蛋白(HB)、白細胞計數(WBC)、紅細胞分布寬度(RDW)、中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LY)、單核細胞計數(MONO)、血小板計數(PLT)〕、血清白蛋白(ALB)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP)、γ谷氨酰轉肽酶(γGT)、空腹血糖(GLU)、血尿酸(SUA)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽汁酸(TBA)、胱抑素(Cys)-C、補體(C)1q、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)和纖維蛋白原(Fg)等檢測結果。

1.3血清腫瘤標志物水平檢測 所有患者在治療前和治療后6個月進行血清腫瘤標志物檢測。患者在禁食>8 h后抽取清晨空腹靜脈血，迅速離心取上清液，采用羅氏科學自動電化學發光分析儀(Cobas E601)及其配套試劑檢測血CA199、CEA、PSA、NSE、CA72-4和proGRP水平。各項操作嚴格按說明書及實驗室標準操作程序文件執行。試劑盒提供的正常參考值為：CA199≤27.00 U/ml、CEA≤4.50 ng/ml、PSA<4.00 ng/ml、NSE<17.00 ng/ml、CA72-4≤6.90 ng/ml和proGRP≤69.20 pg/ml。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0和Graphpad Prism7.0軟件，近似服從正態分布的連續變量采用t檢驗；如不符合正態分布的連續變量用中位數(P25，P75)表示，采用非參數檢驗Mann-Whitney檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以是否存在腫瘤標志物異常為因變量，采用多因素回歸分析男性痛風患者腫瘤標志物異常的影響因素。

2 結 果

2.1男性痛風患者的一般特征 共82例(62.60%)血腫瘤標志物異常者，其中CA199異常者6例、CEA異常者18例、PSA異常者9例、NSE異常者25例、CA72-4異常者33例及proGRP異常者32例。其中有1項腫瘤標志物異常者53例(64.63%)，有多項腫瘤標志物異常者29例(35.37%)。

2.2兩組一般情況比較 腫瘤標志物異常組年齡和病程較腫瘤標志物正常組顯著增加(P<0.05)。與腫瘤標志物正常組相比，腫瘤標志物異常組BUN、Cr和Cys-C水平均顯著升高(P<0.05)，而C1q水平顯著下降(P<0.05)；兩組伴發高血壓和糖尿病的比例及HB、WBC、RDW、NEUT、LY、MONO、PLT、ALB、ALT、AST、AKP、γGT、GLU、SUA、TAB和Fg水平均無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較〔M(P25，P75)〕

2.3男性痛風患者疾病活動度指標比較 腫瘤標志物異常組ESR水平顯著大于腫瘤標志物正常組(P<0.001)，CRP水平較腫瘤標志物正常組無顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.4男性痛風患者腫瘤標志物水平比較 腫瘤標志物異常組CA199、CEA、NSE、CA72-4和proGRP水平顯著高于腫瘤標志物正常組(均P<0.05)，PSA水平與腫瘤標志物正常組無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組疾病活動度指標和腫瘤標志物水平比

2.5男性痛風患者腫瘤標志物異常影響因素的多因素分析 多因素回歸分析結果表明，ESR、BUN、Cr和Cys-C水平是男性痛風患者腫瘤標志物異常的危險因素(均P<0.05)。見表3。

表3 痛風患者腫瘤標志物異常影響因素多因素回歸

2.6治療前后男性痛風患者疾病活動度和腫瘤標志物水平比較 隨訪過程中有1例失訪。81例腫瘤標志物異常的痛風患者，治療后ESR和CRP水平顯著低于治療前(P<0.001)。6例CA199異常者、18例CEA異常者、9例PSA異常者、25例NSE異常者、33例CA72-4異常者、32例proGRP異常者治療后水平較治療前顯著降低(P<0.05，P<0.001)。見表4。

表4 治療前后痛風患者ESR、CRP和腫瘤標志物水平比較

3 討 論

痛風是一種慢性炎性疾病，是由長期無癥狀高尿酸血癥引起的單鈉尿酸鹽晶體在關節及其周圍組織中的沉積的一組疾病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄下降有關。本研究結果提示，無惡性腫瘤的男性痛風患者出現腫瘤標志物異常的現象在臨床中較為常見，而在各項腫瘤標志物異常中以CA72-4最為常見，其次是proGRP、NSE、CEA、PSA和CA199。

痛風的炎性反應是由免疫系統的激活與巨噬細胞和中性粒細胞的聚集及激活所介導；在晶體吞噬過程中，巨噬細胞激活炎癥小體，隨后釋放一系列促炎性細胞因子，進而導致機體高水平的炎性反應〔5〕。前期多項研究表明，風濕性疾病患者腫瘤標志物異常與其疾病的炎性反應有關〔6，7〕。本研究中兩組患者CRP水平無顯著差異，這可能是因為：本研究納入的多例痛風患者均是出現痛風的急性發作后就醫時進行的ESR和CRP檢測，在痛風急性發作期間，CRP可在數小時內迅速上升，2～3 d達高峰，在進行血液檢測的時候CRP的水平已經達高峰。ESR的變化不如CRP敏感，仍在緩慢上升階段，兩組之間ESR水平的差異可能提示腫瘤標志物異常痛風患者的基礎ESR較腫瘤標志物正常組的水平高，提示尿酸鹽沉積導致的長期慢性炎性反應可能是痛風患者腫瘤標志物異常的影響因素。

研究顯示，年齡是人體出現慢性腎功能損害的獨立危險因素〔8〕。而且，痛風患者長期的尿酸代謝異常將導致腎功能受損。因此，年齡和病程對痛風患者腫瘤標志物水平的影響可能與其腎功能的受損有關。研究顯示，在風濕性疾病患者中，血腫瘤標志物的異常可能與炎性反應有關〔6，7〕。ESR是機體炎性反應嚴重程度的評估指標之一，腫瘤標志物可在相關炎性細胞(如巨噬細胞和中性粒細胞)表面產生，痛風患者體內炎性反應可導致炎性因子分泌增加，大量的炎性因子可致機體釋放相關的腫瘤標志物增加，進而最終導致體內血腫瘤標志物水平異常〔6〕。且經治療后，痛風患者腫瘤標志物水平可隨著機體炎性反應的控制、炎性因子分泌減少及疾病活動度下降而逐漸下降。痛風患者體內長期高尿酸狀態是導致機體腎臟功能損害的重要因素。高尿酸血癥可激活腎素-血管緊張素系統，并導致血管內皮損害、血管平滑肌增生及間質炎癥浸潤等，最終致使腎臟功能受損〔9〕；尿酸還可在腎臟各部位形成晶體沉積，進一步加重腎臟損害；另外，非甾體抗炎藥的使用也是腎臟功能受損的原因之一〔10〕。Cys-C是一種內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，僅通過腎小球濾過，是早期診斷腎損傷的敏感標志物〔11，12〕。本研究提示，腎功能指標(BUN、Cr和Cys-C水平)是痛風患者伴發腫瘤標志物異常的危險因素。一些腫瘤標志物(如CA199和CEA等)通過腎臟進行排泄，痛風患者的腎臟功能受損時，其肌酐清除率下降可使血液中腫瘤標志物排泄出現異常〔13〕。最終致使血中腫瘤標志物水平出現異常。

綜上，男性痛風患者伴發腫瘤標志物異常不一定代表惡性腫瘤存在，無惡性腫瘤存在的男性痛風患者伴發腫瘤標志物異常的比例為62.60%。較高的疾病活動度和腎功能異常是男性痛風患者伴發腫瘤標志物異常的危險因素，且腫瘤標志物的異常可隨著疾病活動度的下降而逐漸下降。因此，臨床中男性痛風患者出現腫瘤標志物異常時應綜合考慮多方因素，進一步評估患者病情，定期隨訪，明確原因。