烏司他丁對老年體外循環瓣膜置換患者肺的保護效果

代樹麗 張紅 鄧合勇

(1遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2遵義市第一人民醫院；3遵義醫科大學附屬醫院)

體外循環(CPB)是心臟手術過程中重要的輔助手段，可暫時取代心肺功能，使手術順利完成〔1〕。但CPB過程中血液與管道、CPB設備等接觸，極易引起炎癥反應過度激活，引發多種并發癥，其中肺損傷較為常見，嚴重時可危及患者生命〔2〕。因此，肺保護是目前CPB過程中的研究重點。烏司他丁(ULI)是一種糖蛋白，可抑制多種蛋白酶活性，解除水解酶對組織的損傷；其還可抑制多種炎癥因子表達，減輕炎癥反應〔3〕。有研究指出，ULI可通過抑制肺部炎癥因子釋放，減輕炎癥損傷，起到肺功能保護的作用〔4〕。本研究將ULI應用于老年CPB瓣膜置換患者中，旨在觀察ULI對肺的保護效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。取2019年1月至2021年1月擇期行CPB瓣膜置換術的102例老年患者為研究對象，依據住院病歷號將其分為對照組與觀察組各51例，患者家屬均簽署知情同意書。納入標準：(1)符合瓣膜置換術指征：①經冠脈造影檢查顯示2支及以上狹窄病變>70%，②6 h以內急性心肌梗死，③室壁瘤形成、室間隔穿孔、二尖瓣乳頭肌斷裂等心肌梗死并發癥，④經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)意外，需行冠狀動脈搭橋術；⑤左主干或左主干等同病變；(2)美國麻醉醫師協會(ASA)〔5〕分級為Ⅱ～Ⅲ級；(3)凝血功能正常。排除標準：(1)近3個月有心肌梗死發作史或心臟手術史；(2)入組前有長時間使用阿片類藥物或安定類藥物史；(3)對試驗藥物過敏；(4)合并嚴重呼吸系統疾病或肝腎功能障礙；(5)合并肺結核、肺部感染、嚴重慢性支氣管炎。觀察組中男28例，女23例；年齡60～76歲，平均(68.15±3.09)歲；體重指數19～26 kg/m2，平均(22.03±1.14)kg/m2。對照組中男27例，女24例；年齡60～75歲，平均(68.21±3.13)歲；體重指數19～27 kg/m2，平均(21.95±1.18)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組均于全麻CPB下行瓣膜置換術，均采用相同手術流程及術中用藥。CPB操作步驟：(1)建立CPB前，給予3 mg/kg肝素鈣(成都市海通藥業，國藥準字H51021394，規格：2 ml∶1萬單位)靜脈輸注，發揮抗凝作用；(2)采用Stockert Ⅲ型(德國STOCKERT)CPB機、HILITE 7000成人型(德國 MEDOS Medizintechnik AG)膜式氧合器、SY-1成人型微栓過濾器(天津市塑料研究所)行非搏動性灌注；(3)觀察組在預充液中加入2萬單位/kg ULI(廣東天普生化醫藥，國藥準字H20040506，規格：10萬單位)，對照組加入等量生理鹽水；(4)于主動脈根部連續灌注晶體高鉀停跳液(4℃)進行心搏停跳；(5)于淺低溫下進行CPB，鼻咽溫度32～35℃，灌注壓50～80 mmHg，灌注流量2.2～2.6 L/(min·m2)，血細胞比容25%～30%，二氧化碳分壓(PCO2)35～45 mmHg，中心靜脈壓0～5 mH2O；(6)最后以機體循環穩定為CPB的停止標準。

1.3觀察指標 (1)呼出氣冷凝液(EBC)中炎癥因子：分別于氣管插管時(T0)、停止CPB時(T1)、手術結束時(T2)、術后4 h時(T3)采用干燥滅菌螺紋管收集兩組呼出冷凝液標本，采用酶聯免疫吸附試驗檢測EBC中白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。(2)肺功能指標：分別于T0、T1、T2、T3時采集兩組靜脈血1 ml，采用RAPIDLab 348EX型血清分析儀(西門子)檢測肺泡-動脈血氧分壓差(A-aDO2)，并計算呼吸指數(RI)；采用Sirius型麻醉機，檢測兩組肺靜態順應性(Cst)。(3)呼吸支持時間及拔管時間：記錄呼吸支持及拔管時間。

1.4統計學方法 采用SPSS25.0統計學軟件，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料組間用獨立樣本t檢驗，組間多時點比較采用重復度量方差分析檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組不同時間EBC中炎癥因子水平比較 兩組T0時EBC中IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；T1、T2、T3時兩組EBC中IL-6、TNF-α水平均高于T0時，但觀察組低于對照組，兩組組間、時點、組間與時點交叉相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組不同時間肺功能指標比較 兩組T0時Cst、A-aDO2、RI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；T1、T2、T3時A-aDO2、RI均高于T0時，但觀察組低于對照組，兩組組間、時點、組間與時點交叉相比，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組T1時Cst升高，T2、T3時Cst下降，但觀察組T2、T3時Cst高于對照組，兩組組間、時點、組間與時點交叉相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時間EBC中炎癥因子水平及肺功能指標比較

2.3兩組呼吸支持時間及拔管時間比較 觀察組呼吸支持時間〔(8.62±2.07)h〕、拔管時間〔(12.53±2.68)h〕均顯著短于對照組〔(12.16±3.29)、(16.57±3.14)h；t=6.502、6.976，均P<0.001〕。

3 討 論

肺功能損傷是老年CPB瓣膜置換患者術后較為常見的并發癥，CPB過程中可激活機體補體系統，活化白細胞、中性粒細胞等炎性細胞，再灌注時，炎性細胞可黏附于內皮細胞表面，不斷聚集，上調黏附分子表達，致使大量炎性細胞因子、趨化因子、氧自由基釋放，逐漸加重炎癥反應，增加肺血管通透性，進而引發肺水腫，損傷肺功能，延長瓣膜置換術患者住院時間，增加病死率〔6，7〕。因此，及時采取有效的干預措施維護老年CPB瓣膜置換患者肺功能，對改善患者預后具有重要意義。

ULI屬蛋白酶抑制劑，不僅可阻斷蛋白酶通路，減輕其對組織的損傷，還具有良好抗炎特性。既往ULI主要應用于急性胰腺炎、燒傷、濃毒癥、休克等危重癥患者中，可有效降低患者炎癥反應，減輕組織損傷〔8，9〕。研究指出，ULI在CPB心臟手術患者中具有良好應用效果〔10〕。由此，推測ULI治療或可改善老年CPB瓣膜置換患者預后情況。

EBC檢測技術是一種評價氣道炎癥反應、氧化應激程度、肺功能變化的有效方法，具有操作簡單、重復性好、無創的優勢，可在不干擾氣道病理及生理狀態獲得檢測結果〔11〕。IL-6是參與CPB期間炎癥反應的重要細胞因子，其水平可準確反映CPB時全身炎癥反應程度，其過度表達可導致肺組織損傷〔12〕。TNF-α在炎癥級聯反應中具有核心作用，可上調多種促炎因子表達，進而損傷患者肺功能〔13〕。本研究結果顯示，ULI可降低老年CPB瓣膜置換患者EBC中炎癥因子水平，減輕炎癥損傷。分析其原因，ULI可有效釋放溶酶體酶，穩定單核細胞，抑制炎癥因子表達，進而起到抗炎的作用。周榮勝等〔14〕研究表明，ULI可有效減輕CPB患者機體炎癥反應，與本研究結果相似。

有諸多報道指出，ULI在預防手術刺激所導致的肺組織與機體細胞損傷中具有一定作用〔15，16〕。Cst是評估肺通氣功能、反映肺組織彈性的關鍵指標；其水平異常降低則提示肺通氣功能及肺組織彈性變差；A-aDO2、RI是反映肺換氣功能與肺泡氧合功能的重要指標，二者水平異常升高，則表明肺功能降低〔17〕。本研究結果表明，ULI在維持老年CPB瓣膜置換患者肺組織彈性、保護肺功能方便具有良好作用。究其原因，在CPB治療過程中ULI可減少鈣離子內流及氧自由基釋放，維持鈣離子平衡，阻斷鈣離子超載所致的興奮性氨基酸(EAA)蓄積與釋放，避免該因素導致的肺組織損傷；同時ULI還可增加一氧化氮濃度、水解酶活性，發揮器官保護作用，進一步減輕肺損傷，維護肺功能〔18〕。此外，本研究結果還顯示，使用ULI的老年CPB瓣膜置換患者呼吸支持時間及拔管時間更短。其原因主要是由于使用ULI的老年CPB瓣膜置換患者肺功能損傷較小，術后恢復較快，從而縮短呼吸支持及拔管時間。但本研究也存在一定局限，僅對首次呼吸支持及拔管時間進行統計，未統計拔管后發生呼吸衰竭再次進行呼吸支持的情況；此外未長期隨訪患者出院后并發癥及病死率情況，未來可進一步完善研究。