超高齡肺部感染患者多重耐藥菌感染風險Nomogram模型的建立和驗證

李靜 張穎 王書

(安徽醫科大學第三附屬醫院老年醫學科，安徽 合肥 230000)

多重耐藥菌(MDR)的產生主要與細菌變異及過度使用抗菌藥物有關，其感染患者病情復雜，臨床治愈較為困難〔1，2〕。超高齡患者(年齡≥80歲)由于組織器官功能減退、呼吸道黏膜清除能力下降、免疫力低下等因素,屬肺部感染的高危人群。肺部感染后抗生素的不合理應用、侵入性操作頻率增加等都可能使患者MDR感染的風險增大〔3,4〕。評估超高齡患者感染MDR的危險因素，不僅可以有針對性地進行預防，還可以提高經驗性療法的準確性，避免過度使用廣譜抗生素，減少額外的經濟成本、降低死亡率〔5,6〕。雖然近年來MDR研究有所深入，但目前我國對MDR感染的風險評估和預測預警系統仍不完善〔7〕。本文探討超高齡肺部感染患者感染MDR的危險因素，并建立相應的風險Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2019年12月在安徽醫科大學第三附屬醫院住院治療的痰培養陽性的超高齡肺部感染患者共659例。納入標準：①病例均符合社區獲得性肺炎或醫院獲得性肺炎診斷標準〔8〕，MDR的判斷依據相關指南〔9〕；②痰液標本質量合格；③痰培養檢測出感染病原菌類型及多種抗菌藥物的耐藥狀況明確；④臨床資料完整。排除標準：①生存時間≤24 h；②年齡<80歲。③來自同一患者的重復病例或重復分離株。隨機抽取150例作為驗證組，其余509例用于建模，將建模組中數據分為MDR組和非MDR組，MDR組203例，男150例，女53例；年齡80～99歲，平均(86.00±4.46)歲；非MDR組306例，男200例，女106例；年齡80～99歲，平均(85.85±4.07)歲。

1.2觀察指標 采用回顧性調查方法，通過醫院信息系統(HIS)調取所有超高齡肺部感染住院患者的臨床資料，具體納入資料包括性別、住院時長、吸煙史、并發癥、抗菌藥物使用種類及時長、留置導管、合并其他部位感染、痰培養結果、血常規、生化等資料。

1.3細菌分離培養與鑒定 嚴格按照儀器檢驗操作規程，采用2019年美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI)推薦的相關要求，用法國梅里埃vitek-2 compact細菌鑒定和藥敏分析儀進行細菌鑒定和藥物敏感試驗，K-B紙片擴散法作為藥敏補充試驗。試驗結果根據CLSI指南要求進行判定。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、U檢驗、χ2檢驗或Fisher精確概率法、Logistic回歸分析，采用R(4.0.3)軟件建立列線圖預測模型，用受試者工作特征(ROC)曲線、擬合曲線及決策分析曲線(DCA)進行評價。

2 結 果

2.1患者感染病原菌及MDR感染率 659例患者共檢出感染病原菌830株，其中274例(41.58%)患者為MDR感染，檢出MDR菌株331株(39.88%)。MDR種類依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、黏質沙雷菌。

2.2危險因素單因素分析 兩組長期臥床、呼吸衰竭、腦血管疾病、重癥肺炎、住院時長≥2 w、抗菌藥物使用種類≥2種、抗菌藥物使用時長≥2 w、治療中吸痰、氣管插管、留置胃管、留置導尿管、深靜脈置管、留置引流管、營養不良、紅細胞數量、血紅蛋白、白蛋白等差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 超高齡肺部感染患者MDR感染的單因素分析〔n(%)〕

續表1 超高齡肺部感染患者MDR感染的單因素分析〔n(%)〕

2.3危險因素多因素分析 抗生素使用時長≥2 w、氣管插管、呼吸衰竭、腦血管疾病、營養不良為超高齡肺部感染患者感染MDR的獨立危險因素(P<0.05)，均與肺部感染MDR高度相關。見表2。

表2 超高齡肺部感染患者MDR感染的多因素Logistic回歸分析

2.4超高齡肺部感染患者院內感染MDR的風險Nomogram預測模型的建立及內部和外部驗證 模型依據建模組多因素Logistic回歸分析所篩選出的獨立危險因素構建。見圖1。使用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗對列線圖模型進行內部(建模組)和外部(驗證組)驗證。兩組AUC值分別為0.748、0.746，提示模型有良好的診斷能力。見圖2。

圖1 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型

圖2 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型的ROC曲線

經Hosmer-Lemeshow檢驗，其模型擬合曲線與建模組和驗證組數據集中的理想曲線之間的差異均無明顯統計學意義(P=0.991,P=0.348)，提示列線圖模型預測感染發生風險與實際感染發生風險的一致性較好，有著良好的擬合優度。見圖3。通過decision曲線分析顯示，模型在較大的閾值內均有較高的獲益性，表明使用此模型有臨床意義。見圖4。

圖3 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型calibration 曲線

圖4 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型的decision 曲線

3 討 論

肺部感染居高齡患者臨床感染性疾病的首位，尤以細菌感染多見〔10〕。如今，經驗性抗生素的選擇已成為一個挑戰，因為越來越多的人合并有MDR感染的危險因素〔11〕，并且Barrasa-Villar等〔12〕證實，MDR感染是導致人群死亡的獨立危險因素。本研究建立了新的預測評分，以評估超高齡肺部感染患者MDR感染的可能性。研究中發現MDR的易感因素與以前的研究相似，并且部分重疊，如氣管插管〔5〕、抗生素使用療程長〔13〕等。其原因可能是氣管插管會影響損傷氣管上皮細胞、破壞呼吸系統的生理屏障，降低了其防御功能，使呼吸道內的分泌物不能及時有效清除，容易造成 MDR持久定植和繁殖。同時，MDR也有可能沾染在導管上，隨著導管進入氣管，從而引發多重感染、交叉感染出現。此外，抗生素使用時長≥2 w引起MDR感染的原因可能包括以下兩個方面，其一是長療程的抗感染治療，細菌會產生鈍化酶改變抗生素結構或抗生素導致細菌細胞膜通透性降低，抗生素親和力下降、靶位突變〔14〕。其次是導致體內敏感菌被殺滅或抑制、菌群失調，定植于氣道黏膜的多重耐藥菌在機體抵抗力下降時引起感染〔13〕。因此在臨床治療過程中需規范有創操作和抗菌藥物使用，制定抗菌藥物使用準則，避免抗菌藥物濫用。呼吸衰竭和腦血管疾病作為危險因素，可能與患者不能自主排痰，分泌物排出受阻有關，痰液易附著在管道上形成痰栓造成痰液引流不暢，從而引起耐藥菌在肺內的繁殖，提示對于可能引起呼吸衰竭及合并腦血管疾病的患者，應注意吸痰，保持呼吸道通暢。老年綜合征方面營養不良的患者一般機體免疫力較差，容易發生感染。研究顯示〔15〕，營養不良可增加患者MDR的感染率，主要與氣道免疫功能下降，防御屏障破壞有關。因此對有營養不良的患者也應重點管理。

多項研究表明〔16,17〕，通過改進耐藥菌管控原則，采取多種綜合干預措施，可顯著降低MDR的感染率。Nomogram可以直觀地評估疾病發生風險，根據回歸統計篩選出危險因素，各因素給予相應的分值，通過計算所有危險因素的總分，獲得感染風險預測值〔18〕；其將復雜的回歸方程，轉變為了簡單可視化的圖形，使預測模型的結果更直觀，具有更高的使用價值〔19〕。本研究主要根據篩選的5項獨立危險因素建立相應的列線圖預測模型，醫務人員可以根據相應的危險因素個體化評估超高齡患者感染MDR的風險，有利于及早采取干預措施預防或減少MDR感染的發生。

大多數已發表的文章僅限于描述相關的風險因素，而沒有根據患者可以滿足的標準的數量和權重提供風險評估。本研究的主要優點是提供了一種對感染風險進行分類的工具。因此，提供有關MDR感染可能性的信息的評分具有改善患者臨床評估的巨大潛力。但是研究有幾個局限性。首先，研究的回顧性可能導致病例中有關研究因素的部分信息缺失；第二，盡管痰培養陽性的病例信息是從微生物室的數據庫中收集的，但仍存在不可避免的選擇性偏倚；第三，模型采用了本院的病歷進行驗證，缺少更多的多中心來源的外部獨立驗證數據，因此還需納入其他醫院病例予以進一步驗證；最后需要說明的是，預測模型旨在補充而非取代臨床醫生的臨床判斷。