血清皮質醇對老年腦小血管病患者認知功能損害的影響

黃剛 王倩 楊尋 呂大嬌 曹高凱 郭培麗

(漯河市中心醫院神經內科，河南 漯河 462000)

腦小血管病(CSVD)是一種慢性進展性腦血管疾病，常累及小動脈、小靜脈和毛細血管等管徑較小的血管。隨著我國社會老年化的快速進展，CSVD在老年人群的發病率逐漸增加，已逐漸成為常見的腦血管疾病，給家庭和社會造成了嚴重負擔。此外，CSVD患者后續發生腦卒中和癡呆的風險較普通人群顯著增加〔1〕。皮質醇是腎上腺皮質所分泌的一種固醇類激素，其分泌水平在早晨達到高峰，在夜間達到低谷，受到下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸所調控。皮質醇是人體應激反應中最為重要的內分泌激素。現有研究〔2〕已表明，皮質醇能夠穿透血腦屏障進入腦組織，且長期高皮質醇狀態對機體腦組織功能和狀態均有不利影響。還有研究〔3〕認為，皮質醇能夠對神經元具有毒性作用，能夠導致海馬萎縮，誘發認知功能障礙和癡呆。目前有關皮質醇水平與老年CSVD患者認知功能損害間關系尚不明確。本研究旨在探討血清皮質醇水平與其認知功能間的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2018年12月至2021年12月漯河市中心醫院明確診斷并規律隨訪的148例老年CSVD患者，男79例，女69例，年齡60～84歲，平均70.29歲。排除標準：(1)合并癡呆；(2)非CSVD的其他顱內病變，如顱內腫瘤、腦出血、蛛網膜下腔出血等；(3)合并嚴重聽力或視力障礙；(4)存在頭顱磁共振成像(MRI)檢查禁忌證，無相應MRI結果；(5)服用外源性激素，如合并結締組織病服用激素治療；(6)合并嚴重的顱內動脈粥樣硬化(狹窄程度>50%)；(7)合并焦慮、抑郁等精神障礙。

1.2一般資料 收集患者一般臨床資料和實驗室檢查結果，包括年齡、性別、體重指數(BMI)、文化水平、合并疾病(高血壓、糖尿病)、吸煙史和飲酒史。實驗室檢查資料包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和血清皮質醇等。

所有納入患者在清晨6點至7點半空腹采集靜脈血5 ml，離心后收集血清，使用化學發光微粒子免疫分析法檢測血清皮質醇濃度。以所測患者皮質醇的中位數為分界，將患者分為低皮質醇組和高皮質醇組。

1.3影像學評估 所有納入患者行頭顱MRI掃描。使用專用頭顱線圈，3.0 Tesla場強MRI，掃描的序列包括T1、T2、液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)及3D 顱腦磁共振血管造影(時間飛逝法，3D TOF MRA)。

由專業放射科醫師通過Fazekas分級標準對CSVD患者腦白質病變嚴重程度進行評估。Fazekas分級〔4〕分別評估腦室旁和深部白質高信號的嚴重程度，每部分0～3分，總計6分。一般認為Fazekas分級總分0分、1～2分、3～4分及5～6分分別表示無、輕度、中度和重度皮質高信號。此外，還評估腔梗灶、血管旁間隙增寬及微出血灶是否存在。本研究中CSVD負擔程度定義為Fazekas分級>2分(計1分)、腔梗灶(計1分)、血管旁間隙增寬(計1分)及微出血灶(計1分)的總和。

1.4認知功能評估 使用蒙特利爾評估量表(MoCA，中文版)評估患者認知功能。MoCA≥26分為認知功能障礙，MoCA 21～25分表明被測試者存在認知功能障礙，而MoCA<21分提示癡呆〔5〕。

1.5統計學分析 采用SPSS25.0軟件行χ2檢驗t檢驗、非參數Mann-WhitneyU檢驗、單因素和多因素線性回歸分析、Pearson相關性分析及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組一般特征、實驗室檢查和影像學檢查比較 同低皮質醇組相比，高皮質醇組高血壓、Fazekas分級為重度比例更高(均P<0.05)。高皮質醇組腔梗灶、血管旁間隙增寬及CSVD負擔均顯著高于低皮質醇組(均P<0.001)。低皮質醇組MoCA評分顯著高于高皮質醇組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般特征、實驗室檢查和影像學檢查結果比較

2.2影響CSVD負擔的因素 在控制患者年齡、性別、BMI、教育背景、高血壓、糖尿病、吸煙史和飲酒史因素后，Fazekas分級〔OR(95%CI)：1.54(1.03～2.03)，P<0.001〕、腔梗灶〔OR(95%CI)：1.11(1.01～2.99)，P=0.04〕、血管旁間隙增寬〔OR(95%CI)：1.43(1.22～1.97)，P<0.001〕和微出血灶〔OR(95%CI)：1.20(1.11～1.32)，P<0.01〕均是CSVD負擔的影響因素。

2.3血清皮質醇與CSVD負擔的相關性 血清皮質醇與Fazekas分級、CVSD負擔顯著正相關(r=0.40、0.38，P<0.01、<0.001)。

2.4影響MoCA的單因素分析 線性回歸結果表明，患者年齡越大、受教育水平越低、CSVD負擔越重及血清皮質醇濃度越高，其MoCA得分越低。見表2。

表2 影響MoCA的單因素分析結果

2.5影響MoCA的多因素分析 經多因素線性回歸分析后，MoCA仍與患者年齡、教育水平、CSVD負擔和血清皮質醇水平有關〔β(95%CI):-0.05(-0.10～-0.011)、1.44(1.05～2.11)、-0.49(-0.84～-0.21)、-0.15(-0.43～-0.06)，P=0.02、0.009、0.005、0.001〕。

3 討 論

本研究發現，高皮質醇組高血壓比例、Fazekas分級、腔梗灶、血管旁間隙增寬及CSVD負擔均顯著升高，與既往Cox等〔6〕及Pires 等〔7〕結果類似。皮質醇導致腦白質病變的具體分子機制目前仍不十分明確。有學者〔8〕認為，皮質醇激素能夠通過下調一氧化氮合成酶的表達，降低血管內皮一氧化氮含量，引起血管內皮功能障礙和血管收縮，繼而腦血容量調控受損，組織血流灌注量下降。

本研究結果提示，皮質醇導致認知功能損害的潛在解剖學基礎是增加患者小血管病變的嚴重程度。既往研究〔9〕表明，皮質高信號等特征是CSVD患者認知功能障礙的獨立危險因素。越來越多研究〔10,11〕表明，高皮質醇血癥患者其整體腦容量顯著下降，且對海馬和額前葉皮質等精神活動主要場所具有神經毒性。

單因素和多因素分析結果表明，在校正了潛在混雜因素后血清皮質醇仍與MoCA評分密切相關，說明高皮質醇血癥是CSVD患者認知功能損害的可能影響因素之一。汪惠等〔12〕研究認為，圍術期血清皮質醇水平與髖關節置換術后認知功能障礙密切相關；陸素潔等〔13〕研究發現，慢性失眠患者認知功能減退，可能與皮質醇通過降低腦源性神經營養因子和CD4+T細胞水平有關。Lara等〔14〕發現隨著認知功能的下降，血清皮質醇水平逐步增高。de Souza-Talarico等〔15〕研究表明，急性應激狀態下皮質醇升高甚至能夠增加5年后認知功能減退的風險。

雖然本研究證實了血清皮質醇可能是認知功能損害的潛在危險因素，但其具體機制仍有待探討。最新研究〔16〕表明，血腦屏障功能受損可能參與皮質醇介導的認知功能損害中。血腦屏障受損能夠導致血清液體和有形細胞成分進入神經組織，并阻礙淋巴液回流，最終導致血管周圍炎癥、脫髓鞘和膠質增生等一系列病變。

本研究尚存在一些缺陷和不足。首先，本研究設計為小樣本分析，故而選擇偏倚等混雜因素可能影響本研究結果和結論。其次，雖然本研究證實血清皮質醇與認知障礙存在相關性，但無法證實其因果關系。最后，本研究為單中心分析，所得結論仍需進行多中心驗證。

綜上，血清皮質醇與老年CSVD負擔顯著正相關，是患者認知功能損害的潛在因素。