沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合貝前列素鈉治療肺源性心臟病的療效觀察

陳岳林，陳鐘欣，吳楚財，馮鴻堅，向美艷

（廣東醫科大學附屬中山醫院/中山市陳星海醫院心血管內科，廣東 中山 528415）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是以持續性氣流受限為特征的疾病，呈進行性發展，最終發展為呼吸衰竭及肺源性心臟病（下稱“肺心病”）。按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[1]（下稱“指南”）及《COPD診斷、治療與預防全球策略》[2]（下稱“策略”），肺心病的治療原則為控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭和心力衰竭、處理并發癥。但指南及策略均未提及右心衰的長期治療問題。沙庫巴曲纈沙坦鈉（ARNI）可抑制腦啡肽酶（NEP），同時拮抗血管緊張素Ⅱ受體。在心力衰竭患者中，ARNI的應用可產生心血管保護作用并改善心室重構。研究發現，ARNI通過抑制肺動脈平滑肌細胞增殖以改善肺血管重構、抑制腦鈉肽代謝，減少炎癥介質釋放，延緩肺動脈高壓的進展[3]。而貝前列素鈉與其受體結合后可舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集、抑制細胞增殖及炎癥反應，以保護血管內皮細胞，并可抵抗血栓素A2引發的縮血管效應，最后降低肺動脈壓并抑制肺動脈血管重構及原位血栓形成[4]。本研究旨在分析聯合兩種藥物治療肺心病患者的肺功能變化及右心衰后心室重塑變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2021年1月至2022年5月廣東醫科大學附屬中山醫院收治的60例肺心病患者為研究對象進行回顧性分析，在治療COPD的基礎上（包括控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭等），根據治療方式的不同分為治療組（30例，采用ARNI及貝前列素鈉片治療）和對照組（30例，采用維生素C片治療）。治療組患者中男性16例，女性14例；年齡51～73歲，平均年齡（68.35±6.88）歲；平均動脈壓（MAP）72.98～108.51 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均MAP（94.98±10.34）mmHg；合并癥：冠心病3例，高血壓17例，糖尿病4例，吸煙史13例。對照組患者中男性17例，女性13例；年齡52～75歲，平均年齡（65.78±7.37）歲；MAP 70.21～108.69 mmHg，平均MAP（91.72±11.00）mmHg；合并癥：冠心病4例，高血壓14例，糖尿病4例，吸煙史11例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經廣東醫科大學附屬中山醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《慢性肺源性心臟病基層診療指南（2018年）》[5]中COPD的診斷標準，且經心臟彩超檢查[平均肺動脈壓（PAP）＞30 mmHg或右心室增大（RV）＞20 mm]確診肺心病；②年齡51～75歲；③腎功能正常（肌酐＜106 μmol/L）；④無活動受限的患者。排除標準：①低血壓（＜90/60 mmHg）；②合并先天性心臟病、風濕性心臟病、心肌病、下肢血管疾病或胸廓嚴重畸形的患者。

1.2治療方法兩組患者均進行基礎治療，包括控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭等。對照組患者服用維生素C片（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H33020257，規格：0.1 g/片），0.1 g /次，3次/d。治療組患者服用沙庫巴曲纈沙坦鈉（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20190002，規格：100 mg/片）100 mg /次，1次/d，聯合貝前列素鈉片（Toray Industries, Inc.，國藥準字J20180037，規格：20 μg/片）40 μg/次，3次/d。治療3個月后比較兩組患者療效。

1.3觀察指標①比較兩組患者用藥前后肺功能。采用肺功能儀（比利時麥迪，型號：HYP’Air Micro5000），檢測第一秒用力呼氣容積（FEV1），采用慢性阻塞性肺疾病評估量表（CAT）評分評估主觀癥狀改善情況。CAT包括咳嗽、咳痰、胸悶、活動能力、日常生活能力、外出能力、睡眠、精力8個問題，每個問題的評分為0～5分，總分為0～40分；得分越高，患者的健康狀況越差[2]。②比較兩組患者用藥前后6 min步行距離實驗（6MWT）及氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。6MWT的測量方法：患者在平直走廊里盡可能快地行走，測定6 min的步行距離。于治療前后采集患者空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，采用Elecsys分析儀（羅氏，型號：4842464190）以電化學光免疫法檢測NT-proBNP水平。③比較兩組患者右心功能情況。采用心臟彩超（德國西門子，型號：ACUSON SC2000）檢測PAP及三尖瓣反流面積（TRA）。

1.4統計學分析采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者用藥前后肺功能比較兩組患者治療前FEV1水平及CAT評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FEV1水平均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者FEV1、CAT評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前后肺功能比較()

表1 兩組患者用藥前后肺功能比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；CAT：慢性阻塞性肺疾病評估量表。

組別 例數FEV1(%) CAT評分(分)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 38.28±21.59 41.68±23.02* 19.21±13.24 18.98±10.25對照組 30 37.42±20.49 40.80±19.96* 21.56±10.29 19.96±12.49 t值 0.580 0.380 -0.296 -0.105 P值 0.877 0.806 0.768 0.917

2.2兩組患者用藥前后6MWT及NT-proBNP水平比較兩組患者治療前6MWT及NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者6MWT高于治療前，治療組患者NT-proBNP水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，治療組患者NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥前后6MWT及NT-proBNP水平比較()

表2 兩組患者用藥前后6MWT及NT-proBNP水平比較()

注：與同組治療前比較， *P＜0.05。6MWT：6 min步行距離；NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體。

組別 例數6MWT(m) NT-proBNP(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 386.52±100.13 394.36±111.17* 5 706.62±2 230.36 4 115.53±2 387.26*對照組 30 372.69±110.89 392.93±117.03* 5 589.73±2 245.18 5 510.41±2 395.24 t值 0.507 0.891 0.202 -2.259 P值 0.614 0.837 0.840 0.028

2.3兩組患者右心功能指標比較治療前兩組患者PAP、TRA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者PAP、TRA水平低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者右心功能指標比較()

表3 兩組患者右心功能指標比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。PAP：肺動脈壓；TRA：三尖瓣反流面積。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數PAP(mmHg) TRA(mm2)治療前 治療后 治療前 治療后治療組 30 54.76±10.38 49.11±11.06* 6.11±0.841 3.65±1.45*對照組 30 56.05±9.52 55.18±8.68* 6.13±0.99 5.33±1.19*t值 -0.504 -3.170 -0.142 -4.942 P值 0.616 0.017 0.888 0.004

3 討論

COPD是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的全身性疾病，吸煙、慢性缺氧、氣道炎癥等因素引發肺血管收縮、重塑，導致肺動脈高壓（PH）繼而出現肺心病，嚴重影響患者的生活質量及預后。目前認為導致PH的主要機制包括吸煙、炎癥反應、缺氧、肺血管重塑、肺毛細血管缺失[6]。ARNI含有腦啡肽酶（NEP）抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲抑制NEP導致利鈉肽利用度增加，通過利鈉和利尿起到血管擴張的作用；纈沙坦抑制鳥嘌呤核苷酸結合蛋白家族抑制心肌重構[7]。Meta分析顯示，貝前列腺素鈉可以顯著降低平均動脈壓及腦鈉肽水平，從而改善心肺功能[8]。兩藥的作用機制為治療肺心病患者提供理論依據。本研究對肺心病患者使用ARNI及貝前列素鈉治療3個月，治療后兩組患者FEV1有輕度升高，可能得益于COPD的基礎治療（包括控制感染、通暢氣道、控制呼吸衰竭），但組間比較，差異無統計學意義，證明兩藥對肺通氣功能無明顯影響。

CAT評分是COPD患者的自我評估測試問卷，主要通過患者的主觀感受進行評價，評分越高代表主觀癥狀越多。本研究結果顯示，治療后兩組患者CAT評分有所下降，但組間比較，差異無統計學意義，提示聯合用藥并不能改善患者的主觀呼吸困難感受和降低CAT評分，但這種差異受患者的主觀感受影響較大。本研究發現，治療后兩組患者6MWT有所增加，但組間比較，差異無統計學意義，這與前期研究認為貝前列素鈉可增加6MWT存在差異。造成這種差異可能原因在于：部分患者沒有充分配合行走；聯合用藥抵消貝前列素鈉作用；部分患者合并下肢血管疾病。

在COPD患者中，BNP水平經常升高，提示其在肺循環的調節中起著重要作用。本研究結果發現，肺心病患者NT-proBNP水平有不同程度的升高，而腦鈉肽主要由心室分泌，起利尿、利鈉作用，在心臟受到牽張刺激，比如心室擴張、容量負荷過多等情況下會分泌增多，主要的生理性作用是代償性利尿、利鈉從而減輕心臟負荷、減少心臟牽張壓力。NT-proBNP主要因為右心室受到牽張刺激而產生，聯合用藥后3個月患者NT-proBNP顯著下降，原因在于ARNI抑制NEP導致利鈉肽利用度增加，通過利尿、利鈉的機制減輕右心負荷；貝前列素鈉通過抵抗血栓素A2引發的縮血管效應，降低肺動脈壓、降低右心壓力，從而降低NT-proBNP。

本研究還發現，治療后，兩組患者 PAP、TRA 水平低于治療前，且治療組低于對照組。NT-proBNP及TRA的改變主要繼發于PAP的下降及右心室負荷的減少，而PAP的下降機制包括以下：①ARNI通過抑制NEP后抑制細胞質酪氨酸激酶的激活，減少血小板衍生生長因子受體激活，最后抑制肺血管平滑肌細胞增殖及遷移[9]。②ARNI通過抑制NEP代謝后降低內皮素-1（ET-1）和成纖維細胞生長因子濃度，最后抑制PDGF誘導的增殖并降低PH[10]。③ARNI通過環化核苷酸門控陽離子通道（cGMP/PKG）途徑減少鈣內流、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（MAPK）信號轉導下調抑制血管緊張素Ⅱ誘導的肺血管平滑肌細胞的增殖和遷移[11]。④ARNI中纈沙坦成分提高血管緊張素轉換酶2表達后導致血管緊張素Ⅱ含量下降，從而導致PH降低[12]。⑤貝前列素鈉與其受體結合后發揮舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集、抑制細胞增殖及炎癥反應并保護血管內皮細胞的作用，抵抗血栓素A2引發的縮血管效應，降低肺動脈壓力并抑制肺動脈血管重構及原位血栓形成[13]。

如果NT-proBNP的水平明顯升高，通常提示患者存在心功能不全[14]。心力衰竭時由于無法將血液射入主動脈，導致血液淤積在心臟，然后到達肺部，引起肺靜脈壓、肺毛細血管壓升高，甚至肺動脈高壓。肺部壓力升高后，導致肺部血液增多，造成滲出而引起肺水腫，出現呼吸困難。因此，NT-proBNP作為鑒別呼吸困難的指標，具有較大的臨床價值。三尖瓣反流可能是由于瓣膜硬化或是乳頭功能不全導致的。這類疾病和自身有瓣膜的疾病有關。長期三尖瓣反流會造成右心房增大，引起心功能不全[15]。Simone等[16]在左心疾病導致肺動脈高壓患者中使用ARNI后，發現PAP下降12～19 mmHg，具有增加右室心排血量、減輕三尖瓣反流、降低肺毛細血管楔壓、降低NT-proBNP水平等作用從而改善左、右心功能。他們認為ANRI通過細胞鳥苷酸磷酸化直接引起血管舒張、腎小球濾過率增加、利鈉肽水平升高、減少腎素分泌和抗心肌肥厚及纖維化。由此可見，兩藥通過不同機制降低PAP和NT-proBNP水平，減少TRA，這將為治療COPD導致肺心病引起右心衰后右心室重構的治療提供理論及實踐依據，但長期用藥的療效仍需后續觀察。

綜上所述，ARNI聯合貝前列素鈉可以通過降低PAP、降低NT-proBNP水平并減少TRA從而提高右心功能。但兩藥對肺功能、CAT評分及6WMT影響不大，故改善肺心病患者肺功能仍需針對病因治療。