警惕早發性結直腸癌

王東盛

早發性結直腸癌（early-onset col-orectal cancer，EOCRC）是指年齡<50歲確診結直腸癌的個體，目前發病原因及相關機制尚未完全明確。與晚發性結直腸癌（年齡≥50歲）比較，EOCRC通常在較晚期被診斷，預后較差。EOCRC的臨床特征與晚發性不同，最常見于直腸，其次是遠端結腸。70%以上在左半結腸。而遲發性結直腸癌（50歲以上的患者）近端結腸和遠端結腸、直腸比例類同。總體而言，結直腸癌發病率男性比女性高30%，其中直腸癌發病人群比結腸癌發病人群在性別上更明顯。EOCRC患者含有印戒細胞的低分化癌癥的發病率較高，尤其是在40歲以下的患者中，不過早期研究數據沒有展示高頻率的引起超突變的DNA錯配修復缺陷（dMMR）的微衛星不穩定（MSI-H）。最近發現EOCRC患者比遲發性結直腸癌更多的是MSI-H，并與預后不良相關。更多的是胚系MMR基因突變。而晚發性結直腸癌MLH1MMR基因的表觀遺傳失活更常見，TNM分期也更晚期。

EOCRC患者常見的癥狀是便血（38%），腹痛腹脹或骨盆疼痛（33%），大便習慣改變（20%），這些癥狀在左半結腸和直腸癌更常見。病程初期常常被誤認為是良性疾病。但目前隨著EOCRC的增加趨勢，無論是病人還是醫生都應該警覺。

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據，結直腸癌（CRC）目前居全球發病譜第3位和死因譜第2位，分別占癌癥發病和死亡總數的9.7%和9.4%。在中國，結直腸癌發病率躍居第二位，死亡率居第五位。在世界范圍內，EOCRC發病率呈上升趨勢，已成為公共衛生領域的重點問題。在過去幾十年中，全球的EOCRC發病率有所增加。根據來自20個歐洲國家和地區的癌癥登記數據：20～29歲人群中的CRC發病率從1990年的0. 8/10萬人上升到2016年的2.3/10萬人（2004～2016年，年百分比變化為7.9%）；在30～39歲人群及40～49歲人群中，發病率分別從2006年的2.8/100000人上升到2016年的6.4/100000人（2005～2016年，年百分比變化為4.9%），以及從2005年的15.5/100000人上升到2016年的19.2/100000人（2004—2016年，年百分比變化為1.6%）。

在北美洲、大洋洲和亞洲多個國家，EOCRC的發病率也都表現出增長趨勢。在中國，EOCRC的發病率為6.4/100000人，年百分比變化為0.4%。

關于EOCRC的死亡率，各地數據趨勢并不完全一致。在美國20～49歲人群中惡性結腸腫瘤的死亡率已從1999年的2.6/100000人，上升至2019年的2.8/100000人。當按解剖部位（結腸VS直腸）分層時，在此期間，結腸惡性腫瘤的死亡率保持穩定（1999年為2.1/100000人VS 2019年為2.0/100000人）；相比之下，乙狀結腸和直腸惡性腫瘤的死亡率從1999年的0.5/100000上升到2019年的0.8/100000人。

在20個歐洲國家中，20～29歲人群的死亡率沒有變化。從1990年至2016年，30～39歲年齡組的死亡率每年下降1.1%；從1990年至2009年，40～49歲年齡組的死亡率每年下降2%。

腸道菌群是人體第二大基因庫，包括細菌、病毒、真菌等。小兒1歲時，腸道內的細菌種類已基本達到穩定狀態；健康成年人腸道中有約100萬億個細菌，主要由厚壁菌、擬桿菌、變形菌、放線菌、梭桿菌、疣微菌等多種細菌組成，大致可分為有益菌、有害菌、中性菌。腸道菌群參與機體生物合成、能量代謝、免疫系統成熟、神經信號傳導、血管生成和細胞增殖等諸多生理功能。正常生理狀態下腸道菌群和宿主互利共生，在腸道內維持動態平衡。越來越多的研究表明，腸道微生態失調（腸道菌群結構和數量的變化）在結直腸癌的發生發展過程中發揮重要作用。

既往研究發現，結直腸癌患者的腸道菌群與健康人不同，其特點主要為菌群多樣性降低，某些特定細菌如具核梭桿菌、致病性大腸桿菌、脆弱擬桿菌、沙門氏菌、糞腸球菌、和產腸毒素的脆弱擬桿菌等相對豐度增高。國內學者使用16SrDNA測序方法檢測了903例中國受試者的糞便菌群，認為具核梭桿菌／雙歧桿菌的比例上升，可以作為結直腸癌的診斷標志物。國外學者使用16SrRNA測序方法分別對法國地區的6例結直腸癌患者和6例健康受試者糞便進行分析，發現結直腸癌患者擬桿菌／普氏菌的比例上升為結直腸癌的特征性變化。同時國外學者還研究發現，結直腸癌患者中某些噬菌體豐度上升，如絲狀病毒和金槍魚病毒，這兩種病毒能夠以具核梭桿菌、脆弱擬桿菌為宿主，影響結直腸癌的發展和預后。日本學者對616名受試者的糞便進行宏基因組學分析，發現0期（重度不典型增生或黏膜內癌）雙歧桿菌屬的相對豐度顯著下降，在結直腸癌的各個階段（0、I/II和III/IV期）具核梭桿菌、乳桿菌和摩爾梭菌等的豐度皆上升，0期以擬南芥子、牙髓放線菌、長距離脫硫弧菌和琥珀酸柱桿菌的相對豐度上升為特征。既往研究已證實，年齡、性別、飲食習慣、生活習慣和藥物等各種因素可能引起腸道菌群紊亂，導致EOCRC的發生。

研究發現，有幾種腸道細菌已被證明可以通過特定的生物學機制，在促進結直腸癌中起關鍵作用。例如，具核梭桿菌表達黏附素，包括FadA和Fap2，這些黏附素與腫瘤細胞結合并通過激活致癌Wnt/β-catenin信號通路，調節免疫細胞浸潤和抗腫瘤免疫，直接促進癌變。產腸毒素脆弱類桿菌在結腸黏膜中形成生物膜，促進炎癥和腫瘤的發展。類似地，表達聚酮合酶的大腸桿菌通過產生基因毒素大腸桿菌素和隨后的DNA損傷致癌。此外，腸道菌群失調也可能與發病有關。有研究發現，與同齡對照組比較．EOCRC組腸道菌群多樣性明顯降低，但顯著高于晚發性結直腸癌組，且EOCRC組腸道菌群具有獨特的多樣性。研究同時發現，具有獨特的細菌代謝特征，即以DNA結合和RNA依賴的DNA生物合成過程為主，這表明細胞具有更強的增殖和侵襲能力。因此，特異性微生物群表現為更容易發生惡性進展的代謝狀態。

EOCRC是結直腸癌中的一個獨特亞型，其臨床特征與晚發性結直腸癌相比有顯著性差異。患者中有結直腸癌家族史、男性的比例顯著高于晚發性結直腸癌患者。由于目前對50歲以下的人群沒有進行結直腸癌的常規篩查，因此絕大多數患者都是因為出現了相關癥狀才被診斷出來的。有文獻報道，86%～98%的患者在診斷之前曾出現過便血、腹痛和排便習慣改變等癥狀。由于患者不重視這些癥狀的出現，就診延遲，同時醫生警惕性降低，又會進一步導致診斷延遲。資料發現，EOCRC從出現癥狀到診斷之間的延遲期高達6個月。

為了降低EOCRC的誤診，應做到：（1）對有1個或以上一級親屬或二級親屬患結直腸癌的個體，應當在40歲時開始進行篩查。（2）對平均風險高于普通人群的結直腸癌篩查，起始年齡從50歲降至45歲。（3）根據有無高危因素，對年輕人進行個性化的結直腸癌篩查。可能的危險因素包括吸煙、肥胖、缺乏運動、2型糖尿病、代謝綜合征、炎癥性腸病等。（4）加強醫師和年輕人的教育，提高結直腸癌篩查的依從性及診斷率。