認識結直腸癌

劉曉川

結直腸癌是人類消化道常見的惡性腫瘤之一。資料顯示，目前我國結直腸癌（colorectalcancer，CRC）的發病率和死亡率均保持上升趨勢。201 8年中國癌癥統計報告顯示，我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬。其中城市遠高于農村，且近年來結腸癌的發病率上升顯著。多數病人在確診時已屬于中晚期。通過篩查可以預防和早期診斷結直腸癌。根據廣州、上海、天津、北京對全市50歲以上及高危人群的結直腸癌篩查，結果顯示結直腸癌發病率持續升高，通過篩查提高了早期診斷率，降低了死亡率。主要方法包括根據年齡、家族史、糞便潛血檢查等篩選出高風險人群，繼而進行內鏡篩查。結直腸癌診療過程可能涉及手術、化療、放療、影像學評估、病理學評估、內鏡等診療手段。研究表明，多學科綜合治療協作組（MDT）模式可改善結直腸癌的診療水平。下面我們就來介紹關于結直腸癌的一些知識。

結直腸統稱為大腸，長度在1.5米左右，盲腸位于大腸起始部，闌尾在其前，其后分別是升結腸、結腸肝曲、橫結腸、結腸脾曲、降結腸、乙狀結腸、直腸，大腸功能主要是對小腸吸收完的食物殘渣和水分再次吸收，并分泌腸液潤滑腸道和儲存、轉運糞便，直至將糞便從肛門排出。

大腸癌是指大腸黏膜上皮在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變，預后不良，死亡率較高，是我國常見的惡性腫瘤之一。大腸惡性腫瘤起源于黏膜上皮或黏膜下間葉組織。其中由黏膜上皮發生的惡性腫瘤統稱為大腸癌，是胃腸道最常見的惡性腫瘤。起源于間葉組織者稱為肉瘤，約占大腸惡性病變的1%，以惡性淋巴瘤為主，少見的還有平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤等。

1．環境因素。過多攝人高脂肪和紅肉，膳食纖維過少，是結直腸癌發病的主要原因。近些年研究認為，腸道微生態紊亂是結直腸癌發病的重要因素。

2．遺傳因素。從遺傳學觀點來看，結直腸癌分為遺傳性與非遺傳性，前者包括家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病結直腸癌。后者主要是遺傳因素導致的基因突變。但即使是散發結直腸癌，遺傳因素也在其發生中起著重要作用。

3．高危因素。結直腸腺瘤是結直腸癌最常見的癌前狀態。炎癥性腸病，特別是潰瘍性結腸炎容易發生癌變，多為幼年起病，病變廣，時間長，常伴有原發性硬化性膽管炎。其他高危人群或高危因素有大便潛血陽性，有結直腸癌家族史者，本人有癌癥史者，長期吸煙，年齡>50歲，盆腔放療史，胃腸道疾病史者。

結直腸癌的發生途徑有3條：腺瘤到腺癌途徑、從無到有途徑和從炎癥到癌癥途徑。

1．結直腸癌的分期。TNM分期（T指原發腫瘤，N是區域淋巴結，M是指遠處轉移）顯示直腸癌和結腸癌有非常相似的生存預后。因此，這兩種癌癥使用同樣的分期系統。在該版分期中，T1腫瘤侵犯黏膜下層，T2腫瘤侵透黏膜下層進入固有肌層，T3腫瘤穿透固有肌層，T4a腫瘤直接浸潤穿透至臟層腹膜表面，T4b腫瘤直接侵犯或者粘連至周圍組織或者器官。

2．組織學類型。參照消化系統腫瘤WHO分類。普通型腺癌中含有特殊組織學類型，如黏液腺癌或印戒細胞癌時應注明比例。①腺癌，非特殊型。②腺癌，特殊型，包括黏液腺癌、印戒細胞癌、鋸齒狀腺癌、微乳頭狀腺癌、髓樣癌、篩狀粉刺型腺癌。③腺鱗癌。④鱗癌。⑤梭形細胞癌／肉瘤樣癌。⑥未分化癌。⑦其他特殊類型。⑧不能確定類型。

3．結腸和直腸癌的分子分型。結直腸癌是一個異質性疾病。最近一個國際聯盟報道了結直腸癌分子分型，分為4個亞型：CMS1（MSI免疫型），高突變、微衛星不穩定、伴有強免疫活化；CMS2（經典型），上皮樣、染色體不穩定，伴有顯著的WNT和WYC信號通路活化；CMS3（代謝型），上皮樣、伴有顯著的代謝失調；CMS4（間質型），顯著的轉化生長因子B活化、間質浸潤和血管生成。然而，該分子分型目前尚未在臨床實踐中推薦使用。

早期結直腸癌病人可無明顯癥狀，病情發展到一定程度可出現下列癥狀：（1）排便習慣改變；（2）大便性狀改變（變細、血便、黏液便等）；（3）腹痛或腹部不適；（4）腹部腫塊；（5）腸梗阻相關癥狀；（6）全身癥狀如貧血、消瘦、乏力、低熱等。

轉移是指結直腸癌腫瘤細胞從原發部位侵入淋巴管、血管或其他途經，被帶到它處繼續生長，形成與原發部位腫瘤相同類型的腫瘤。轉移所形成的腫瘤稱為轉移瘤或轉移癌。轉移是結腸癌惡化的特征。

1．肝轉移。結腸癌的遠處轉移主要是肝臟，約50%的患者會發生術前或術后肝臟轉移。約30%的患者在手術前已有B超或CT無法檢測的隱匿性肝轉移。但是只有很少的一部分（10% -20%）適合手術切除，且其中70%術后復發。

2．淋巴轉移。淋巴轉移一般依下列順序由近而遠擴散，但也有不依順序的跨越轉移。①結腸淋巴結位腸壁脂肪垂內。②結腸旁淋巴結，位于鄰近結腸壁的系膜內。③系膜血管淋巴結，位于結腸系膜中部的血管旁，也叫中間淋巴結組。④系膜根部淋巴結，位于結腸系膜根部。癌腫侵入腸壁肌層后淋巴轉移的概率增多，如漿膜下淋巴管受侵，則淋巴轉移機會更大。

3．血行轉移。癌細胞或癌栓子沿門靜脈系統先到達肝臟，后到肺、腦、骨等其他組織臟器。血行轉移一般是癌腫侵犯至毛細血管小靜脈內，但也可能由于體檢時按壓瘤塊、手術時擠壓瘤體所致，甚至梗阻時的強烈蠕動都可促使癌細胞進入血行。

4．浸潤與種植。癌腫可直接浸潤周圍組織與臟器。癌細胞脫落在腸腔內，可種植到別處黏膜上；脫落在腹腔內，可種植在腹膜上。轉移灶呈結節狀或粟粒狀，白色或灰白色，質硬。播散全腹腔者，可引起癌性腹膜炎，出現腹水等。

1．微衛星不穩定性的定義。微衛星（MS）是指細胞基因組中以少數幾個核苷酸（多為1～6個）為單位串聯重復的DNA序列，又稱短串聯重復。DNA錯配修復功能出現異常時，微衛星出現的復制錯誤得不到糾正并不斷累積，使得微衛星序列長度或堿基組成發生改變，稱為微衛星不穩定性（MSI），同時導致基因組呈現高突變表型。腫瘤的MMR功能缺陷往往由于MMR基因及其相關基因EPCAM的致病性突變導致，也可能由于MLHI啟動子區高甲基化引起的MLH1表達缺失導致。MSI現象于1993年在結直腸癌中被首次發現。MSI根據程度可以被分成3類：微衛星高度不穩定性，微衛星低度不穩定性、微衛星穩定。MSI在不同癌種中的發生率存在較大差異。目前已知MSI發生率較高的實體瘤包括子宮內膜癌（20%～30%）、胃癌（15%～20%）和結直腸癌（12%～15%，其中Ⅳ期結直腸癌4%～5%）等。

2.MSI的臨床意義。MSI是MMR蛋白功能缺陷導致的結果。MMR蛋白功能缺陷同時也會導致基因組呈現高突變表型，進而導致腫瘤發生風險增加。目前，MSI檢測被美國國立綜合癌癥網結直腸癌臨床實踐指南及中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南推薦用于所有結腸直腸癌患者。MSI檢測對于多種實體瘤患者均具有重要臨床意義。

MSI檢測作為林奇綜合征初篩手段。在2010年之前，林奇綜合征又被稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌。這是一種常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，患者結直腸及其他多部位（包括子宮、卵巢、胃、小腸、胰腺、肝膽系統、上尿道、腦和皮膚等）罹患惡性腫瘤的風險顯著升高，是最常見的遺傳性結直腸癌綜合征。隨著測序成本的降低，可考慮在臨床實踐中采用多基因panel進行腫瘤易感基因的篩查。這些多基因panel包含林奇綜合征相關基因及其他腫瘤易感基因。《NCCN結直腸癌遺傳／家族高風險評估指南2018V1》專家組對于CRC或EC的患者及其家屬，推薦以下3種策略之一進行檢測：MMR狀態或MSI檢測；林奇綜合征相關基因胚系突變檢測；包括MMR及EPCAM在內的多基因胚系突變檢測。其中，MMR狀態或MSI檢測作為普篩的基本方法。

MSI是Ⅱ期結直腸癌預后因子。目前，臨床上推薦對高危Ⅱ期CRC患者進行術后輔助化療，定義的高危因素包括T4、組織學分化差（3/4級，不包括MSI-H者）、淋巴結切除數目<12枚、腫瘤合并腸梗阻或穿孔、手術切緣陽性或可疑陽性、脈管侵犯和神經侵犯等。而具有dMMR／MSI-H表型的CRC雖然往往分化較差，但通常預后較好，被歸為低級別腺癌。

MSI是Ⅱ期結直腸癌輔助化療療效預測因子。一項基于多個Ⅲ期臨床研究入組患者數據（n= 570）的回顧性分析表明，Ⅱ／Ⅲ期CRC患者存在MSI-H，可預測其接受5 -FU單藥輔助化療無效。

MSI是晚期實體瘤免疫治療療效預測因子。MSI-H表型的晚期實體瘤對于免疫檢查點抑制劑治療往往具有顯著療效。