地諾孕素治療子宮腺肌病患者的效果及對性激素、血清CA125水平的影響

賴燕英

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層，與人工流產(chǎn)、妊娠、分娩等宮腔操作有關，多見于30～50 歲經(jīng)產(chǎn)婦，患者表現(xiàn)為月經(jīng)量增加、痛經(jīng)、經(jīng)期延長等癥狀，嚴重可引發(fā)不孕，對生活造成不良影響[1]。目前，子宮腺肌病治療尚無統(tǒng)一標準，手術是徹底治愈該疾病的唯一方法，但大多數(shù)育齡期患者均有生育需求，難以接受手術治療。對此，臨床研究認為激素類藥物可以減輕患者的癥狀，探索治療子宮腺肌病的藥物，包括類固醇激素、促性腺激素釋放激素激動劑等[2]。孕三烯酮膠囊是一種激素類藥物，可以抑制孕激素分泌，使子宮內(nèi)膜退化、失活，使子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)病灶萎縮，從而達到治療效果。但是停止使用孕三烯酮膠囊治療后患者仍存在病情復發(fā)情況。有研究指出持續(xù)服用避孕藥可以改善子宮腺肌病患者痛經(jīng)癥狀，地諾孕素是國外研發(fā)的最新避孕藥，也是一種混合孕激素藥物，口服活性高，可以維持穩(wěn)定的類固醇環(huán)境，減少子宮內(nèi)膜脫落，具有轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜活性的作用[3]。鑒于此，本研究分析了地諾孕素治療子宮腺肌病的臨床效果，為臨床有效治療子宮腺肌病提供新思路，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 龍巖市第二醫(yī)院2020 年1 月-2021 年12 月收治的86 例子宮腺肌病患者作為研究對象。納入標準：符合文獻[4]《子宮腺肌病診治中國專家共識》中診斷標準；具有痛經(jīng)、月經(jīng)量增多癥狀；意識清晰；超聲診斷見子宮球形增大、子宮肌層回聲增強、子宮前后壁非對稱性增厚，確診子宮腺肌病；年齡＞18 歲。排除標準：妊娠期或哺乳期；合并子宮肌瘤、子宮息肉；近3 個月宮頸細胞學涂片異常；子宮狹窄；伴凝血異常；合并卵巢腫瘤、慢性盆腔炎及內(nèi)分泌疾病；中途退出研究；拒絕隨訪和門診復診。采用隨機數(shù)字表法分組，患者分為參照組與研究組，每組43 例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的審核，所有患者均知情同意。

1.2 方法 參照組給予孕三烯酮膠囊（生產(chǎn)廠家：華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H19980020，規(guī)格：2.5 mg）治療，口服，從月經(jīng)來潮第1 天開始用藥，3 d 后第2 次用藥，此后1 周2 次，2.5 mg/次，1 次/d。研究組給予地諾孕素（生產(chǎn)廠家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG，注冊證號：H20180090，規(guī)格：2 mg）治療，口服，從月經(jīng)周期的第5 天開始用藥，1 次/d，2 mg/次。兩組均治療3 個月，治療期間，保持飲食清淡，規(guī)律作息，適當運動，加強會陰衛(wèi)生與清潔，尤其是經(jīng)期衛(wèi)生。

1.3 觀察指標及判定標準（1）臨床療效。患者經(jīng)治療后痛經(jīng)、月經(jīng)量增多等癥狀完全消失，B 超檢查顯示子宮體積恢復正常，評為顯效；患者痛經(jīng)、月經(jīng)量增多等癥狀明顯減輕，子宮體積較治療前縮小＞50%，評為有效；患者癥狀、子宮體積無任何改善，評為無效[5]。總有效=顯效+有效。（2）不良反應。包括頭暈、頭痛、痤瘡、不規(guī)則出血等，對比兩組不良反應發(fā)生率。（3）性激素水平。分別于兩組患者治療前、治療后月經(jīng)來潮后第9 天（卵泡期）測定性激素水平，包括黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平，采集患者早晨空腹狀態(tài)下的靜脈血3 mL，離心處理后，取上層血清，采用全自動生化分析儀進行檢測。（4）血清腫瘤標志物。分別于兩組患者治療前、治療3 個月后測定血清腫瘤標志物CA125 水平，采集患者清晨空腹狀態(tài)下的靜脈血2 mL，離心處理后，取上層血清，采用全自動生化分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件對本次研究數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料與計量資料分別以率（%）、（）表示，并分別行χ2、t 檢驗，其中組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 參照組年齡24～48 歲，平均（37.81±7.43）歲；孕次1～4 次，平均（2.15±0.33）次；病程6～38 個月，平均（21.15±8.45）個月。研究組年齡22～45 歲，平均（37.28±7.63）歲；孕次1～4 次，平均（2.21±0.41）次；病程8～40 個月，平均（21.98±8.88）個月。兩組患者的孕次、年齡與病程等一般資料數(shù)據(jù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組總有效率比較 研究組總有效率高于參照組（χ2=6.081，P=0.014），見表1。

表1 兩組總有效率比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.212，P=0.645），見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后血清CA125 水平比較 治療前，兩組血清CA125 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清CA125 水平均低于治療前，且研究組低于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清CA125水平比較（）

表3 兩組治療前后血清CA125水平比較（）

2.5 兩組治療前后性激素水平比較 治療前，兩組黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平均低于治療前，且研究組均低于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較（）

表4 兩組治療前后性激素水平比較（）

表4（續(xù)）

3 討論

子宮腺肌病是常見的婦科疾病之一，該疾病發(fā)病機制尚有爭議，但神經(jīng)血管生成、激素異常、細胞增殖等因素可能是子宮腺肌病患者痛經(jīng)、異常出血和不孕的主要作用機制。有研究指出，具有人工流產(chǎn)手術史是子宮腺肌病獨立危險因素，宮腔內(nèi)操作會破壞子宮內(nèi)膜與肌層界面，為子宮肌壁內(nèi)子宮內(nèi)膜侵襲、植入奠定基礎，故具有人工流產(chǎn)史的經(jīng)產(chǎn)婦發(fā)病率較高[6]。子宮腺肌病患者子宮均勻增大，前后徑顯著增加，呈球形，質(zhì)地硬，同時50%患者還出現(xiàn)月經(jīng)量增多癥狀[7-8]。臨床根據(jù)子宮腺肌病患者典型癥狀與婦科檢查可獲得初步診斷。子宮腺肌病沒有標準的用藥治療方案，因子宮腺肌病屬于雌激素依賴性疾病，通過降低雌激素水平可以緩解子宮腺肌病患者的癥狀，所以臨床通常采用激素類藥物治療該疾病患者，調(diào)節(jié)其性激素水平，抑制孕激素受體，使子宮內(nèi)膜萎縮，進而緩解患者痛經(jīng)癥狀。其中孕三烯酮膠囊是子宮腺肌病治療的常用藥物，可造成人工絕經(jīng)，使病灶失活，但是停藥后，患者的癥狀隨著月經(jīng)恢復而重新出現(xiàn)，治療效果不佳[9]。雖然手術是子宮腺肌病治療最為有效的方法，但手術的創(chuàng)傷性，使大多數(shù)患者難以接受。因此，臨床需探尋安全性、有效性的治療藥物。地諾孕素是一種混合孕激素，與孕激素受體具有較高的親和力，能抑制子宮內(nèi)膜細胞增殖，輕度抑制雌激素分泌[10]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于參照組（P＜0.05），表明地諾孕素治療子宮腺肌病患者的效果較顯著。汪期明等[11]研究也表明地諾孕素治療子宮腺肌病患者具有顯著的治療效果。究其原因，地諾孕素可以抑制子宮內(nèi)膜細胞生長，使子宮內(nèi)膜病灶失活、萎縮，同時還能調(diào)節(jié)孕激素與雌激素受體的表達水平，減輕內(nèi)膜對雌激素的反應，從而減少內(nèi)膜出血，改善患者經(jīng)期延長、月經(jīng)量增多等癥狀。此外，地諾孕素具有促進前列腺素形成的作用，減少血栓素分泌，對子宮平滑肌痙攣進行抑制，進而緩解患者痛經(jīng)癥狀[12-13]。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明地諾孕素治療子宮腺肌病具有一定的安全性。究其原因，孕三烯酮膠囊是一種人工合成的三烯19去甲甾類化合物，口服吸收快，主要通過羥基作用被代謝，24 h 內(nèi)排出體外，長期使用該藥物無蓄積風險[14]。地諾孕素可以提高血紅蛋白含量，維持患者基礎雌激素水平，不會引起低雌激素癥狀，同時該藥物口服吸收完全，生物利用度90%以上，通過芳香化與羥基化被代謝，藥物代謝物在24 h 內(nèi)隨尿液排出體外，不會積蓄在患者體內(nèi)[15]。此外，與其他孕激素藥物相比，地諾孕素血漿半衰期較短，每日用藥無蓄積性，患者長期口服可耐受，同時地諾孕素含天然孕激素，藥理學特性較輕，其抗雄激素活性較強，可以拮抗雄激素受體，抑制還原酶活性，減少雙氫睪酮合成，進而預防或減少患者出現(xiàn)高雄激素體征。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平均低于參照組（P＜0.05），表明采用地諾孕素可顯著改善子宮腺肌病患者的性激素表達水平。究其原因，孕三烯酮膠囊主要是通過影響促性腺激素分泌的中樞機理調(diào)節(jié)性激素表達水平，但停藥后患者性激素表達水平仍會出現(xiàn)異常。地諾孕素屬于第四代孕激素，對孕激素受體具有較高的特異度，能增強轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜的活性，降低雄激素活性，從而發(fā)揮抑制子宮內(nèi)膜細胞增殖與雌激素的作用，達到調(diào)節(jié)性激素表達的效果，維持性激素分泌的平衡。一方面，地諾孕素僅結(jié)合孕激素受體，通過抑制環(huán)氧合酶、芳香化酶、前列腺素E2合成的外周機理，阻止卵巢17β-雌二醇峰與預排卵，減少雌激素合成，輕度抑制黃體激素、促卵泡激素分泌，從而降低子宮腺肌病患者的黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平[16]。另一方面，該藥物還能通過下丘腦-垂體-卵巢軸中度抑制的中樞作用下調(diào)促卵泡刺激素、黃體生成素的分泌水平，抑制卵泡的排卵與發(fā)育[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血清CA125 水平低于參照組（P＜0.05），表明地諾孕素可以有效改善子宮腺肌病患者病情。究其原因，血清腫瘤標志物CA125 是一種能被單克隆抗體結(jié)合的糖蛋白，主要來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，正常情況下，細胞基膜阻擋CA125 進入血清，故正常人群血清中并不能檢測出CA125 或CA125 濃度較低。當正常體腔上皮受到一定刺激后，會產(chǎn)生大量的CA125。子宮內(nèi)膜受到雌激素刺激后，子宮內(nèi)膜深入基層，促使子宮內(nèi)膜細胞增殖，導致子宮體積增大，并合成大量的CA125，同時子宮內(nèi)膜細胞的細胞膜去極化，也導致CA125 進入血清，增加血清CA125 濃度，故血清CA125 是診斷子宮腺肌病的主要指標，能反映患者病情改善情況[18]。地諾孕素可通過特異性結(jié)合乙烯去甲睪酮與孕酮衍生物，穩(wěn)定子宮內(nèi)膜組織，減少子宮內(nèi)膜受到雌激素的刺激，預防子宮肌層彌漫性生長異位內(nèi)膜，抑制異常腺體增生性改變，發(fā)揮較強的內(nèi)膜增生拮抗作用，減少CA125 的合成，從而降低子宮腺肌病患者的血清CA125 水平，有效改善患者的病情[19]。

綜上所述，采用地諾孕素治療子宮腺肌病的臨床療效較顯著，可下調(diào)患者黃體生成素、促卵泡激素，減少雌激素合成，并降低血清CA125 水平，抗雄激素活性較強，能預防痤瘡的發(fā)生，不良反應輕微，患者長期口服耐受性良好，值得應用。