信迪利單抗聯合吉西他濱化療對肺鱗癌患者近期療效、血清腫瘤標記物及VEGF水平的影響

葉忠桂

肺癌作為臨床常見惡性腫瘤疾病，其發病率與死亡率均排在惡性腫瘤首位，其中肺鱗癌發病率在肺癌中占比較高，可達30%，患者多伴隨發熱、咳嗽、胸痛等癥狀，病情進一步發展，可能導致患者出現咯血癥狀[1]。由于疾病早期癥狀不明顯，多數患者確診時，病情已發展至中晚期階段，對患者生命安全造成極大威脅。吉西他濱為臨床治療惡性腫瘤常用化療藥物，可有效抑制腫瘤細胞增殖，控制病情發展，但單一用藥難以達到理想治療效果[2]。信迪利單抗能夠作用于細胞程序性死亡受體-1（PD-1），促進T 細胞免疫反應恢復，對細胞程序性死亡受體-配體1（PD-L1）與PD-1的結合過程起到阻斷作用，進而殺滅腫瘤細胞[3-4]?；诖耍狙芯客ㄟ^對84 例患者進行分析，旨在探討信迪利單抗聯合吉西他濱化療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年12 月龍巖市第二醫院收治的84 例肺鱗癌患者。納入標準：（1）經影像學、病理學等檢查確診；（2）生命體征平穩；（3）生存時間預計在3 個月及以上。排除標準：（1）合并精神性疾病、認知功能異常；（2）合并其他類型惡性腫瘤；（3）合并心、肝、腎等重要器官功能障礙；（4）合并血液系統功能異常；（5）對研究用藥嚴重過敏。采用隨機摸球法將患者分成觀察組（42 例）與對照組（42 例）。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準，患者知情同意。

1.2 方法 對照組采用吉西他濱和順鉑化療，第1 天和第8 天靜脈滴注1 000 mg/m2吉西他濱（生產廠家：山東羅欣藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123341，規格：0.2 g）；第1 天和第2 天靜脈滴注75 mg/m2順鉑（生產廠家：云南生物谷藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20043888，規格：6 mL∶30 mg）加入0.9%氯化鈉注射液500 mL；21 d 為1 個治療周期，治療3 個周期。觀察組采用信迪利單抗聯合吉西他濱化療，吉西他濱化療方式與對照組一致，靜脈輸注200 mg信迪利單抗[生產廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規格：100 mg∶10 mL]，每3 周輸注1 次，治療9 周。

1.3 觀察指標及判定標準（1）治療后1 個月評估近期療效：病灶完全消失且可維持4 周以上為完全緩解（CR），病灶縮小30%及以上且可維持4 周以上為部分緩解（PR），病灶縮小不足30%或擴大低于20%，維持4 周以上為穩定（SD），不滿足上述條件或出現新病灶為進展（PD）。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。（2）血清腫瘤標記物：治療前后在空腹狀態下，抽取患者靜脈血3 mL，離心速度為3 000 r/min，時間為10 min，半徑為10 cm，對癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）及鱗狀細胞癌相關性抗原（SCC）水平進行測定，檢測方式為化學發光微粒子免疫分析法。（3）血管內皮細胞生長因子（VEGF）水平：治療前后在空腹狀態下，抽取患者靜脈血2 mL，離心速度為3 000 r/min，半徑為15 cm，時間為10 min，對VEGF 水平進行測定，檢測方式為酶聯免疫吸附法。（4）不良反應發生情況：觀察兩組不良反應（腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、骨髓抑制、脫發等）發生情況。（5）生活質量：治療前后采用肺癌生活質量專用問卷（QOL-LC13）評分評價，共13 個條目，每個條目1～4 分，總分13～52 分，得分越高說明生活質量越差。

1.4 統計學處理 錄入SPSS 25.0 統計學軟件，計數資料（近期療效、不良反應發生率）以率（%）描述，行χ2檢驗；計量資料（血清腫瘤標記物、VEGF 水平、生活質量）以（）描述，組間比較行獨立樣本t 檢驗，組內比較行配對t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男24 例，女18 例；年齡36～73 歲，平均（54.73±5.33）歲；病程1～4 年，平均（1.82±0.57）年；腫瘤分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期17 例。對照組男26 例，女16 例；年齡36～71 歲，平均（54.49±5.37）歲；病 程1～3 年，平均（1.76±0.52）年；腫瘤分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期18 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR 為71.43%，高于對照組的47.62%（χ2=4.941，P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.3 兩組血清腫瘤標記物比較 治療前兩組CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平均較治療前更低，與對照組比較，觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標記物比較（）

表2 兩組血清腫瘤標記物比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組VEGF 水平比較 治療前兩組VEGF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組均較治療前低，與對照組比較，觀察組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組VEGF水平比較[pg/mL，（）]

表3 兩組VEGF水平比較[pg/mL，（）]

2.5 兩組不良反應發生情況比較 在不良反應發生率上，對照組（42.86%）與觀察組（38.10%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.198，P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

2.6 兩組生活質量評分比較 兩組治療前QOLLC13 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組QOL-LC13 評分均較治療前低，與對照組比較，觀察組更低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組生活質量評分比較[分，（）]

表5 兩組生活質量評分比較[分，（）]

3 討論

肺癌在全球范圍內具有較高的發病率，屬于致死率較高的惡性腫瘤之一，可高達80%，其中，以肺鱗癌為常見肺癌類型之一，其發病與生活環境、吸煙等密切相關[5]。該病早期具有較強的隱匿性，病情發展相對較慢，因臨床體征與癥狀表現不明顯，極易被患者忽視，加之早期診斷方式缺乏特異性，多數患者難以在最佳時機得到診治[6]。

肺鱗癌中后期階段，手術治療效果已非常有限，無法對病灶進行根治，加之在病情發展過程中，持續增長的病灶組織會對周圍血管及正常組織造成一定壓迫，嚴重影響患者呼吸系統，且中晚期肺鱗癌具有較高的轉移風險，手術治療預后較差，已經不適用于該時期患者，因而臨床通常對患者實施化療，以延長其生存時間[7-8]。肺鱗癌與肺腺癌等其他肺癌類型相比，其基因突變率相對較低，對靶向治療藥物的選擇造成一定程度的限制，臨床多通過輸注吉西他濱、順鉑等藥物，以達到控制惡性腫瘤增殖的目的[9-10]。吉西他濱是一種嘧啶核苷類似物，具有特異性、周期性等特點，可參與腫瘤細胞DNA合成階段，阻斷細胞增殖從G1 期過渡至S 期，對DNA 鏈的延長具有良好的抑制作用，促使其自我修復過程被打斷，抑制合成RNA，進一步促進細胞凋亡[11-12]。該藥物還可有效抑制核苷酸還原酶，促進增效作用的形成，能夠對細胞內代謝物降解過程發揮抑制作用，由于吉西他濱半衰期相對較長，可提高患者肺內含量，增強治療效果[13]。順鉑具有較高的抗癌活性，通過結合腫瘤細胞內DNA 堿基，對DNA 復制過程起到抑制效果，有效減少腫瘤細胞的有絲分裂，在與其他抗腫瘤藥物聯用時，能夠避免出現交叉耐藥狀況。信迪利單抗可與PD-1 相結合，防止其與PD-L1 進行結合，充分解除機體免疫抑制效應，作為一種重組人源免疫球蛋白G4 單克隆抗體，可作用于內源性抗腫瘤T細胞，促使其功能被激活，有效監視并殺傷腫瘤細胞，促進腫瘤免疫應答反應的產生[14-15]。本研究中，觀察組與對照組比較，前者ORR 明顯更高。究其原因，信迪利單抗可激活T 細胞，促進機體免疫功能的改善，有效避免腫瘤細胞免疫逃逸狀況的發生，與吉西他濱聯用可提高對腫瘤細胞的殺傷效果，從而提高臨床療效[16]。

CEA 具有廣譜性，屬于酸性糖蛋白，隨著肺癌病情發展，其水平顯著提高；CA125 具有較強的特異性，在肺鱗癌患者體內呈現異常表達；CYFRA21-1 屬于上皮細胞中間絲蛋白家族，當肺鱗癌發生后，在機體內呈現出高度表達；SCC 與腫瘤轉移、浸潤、細胞外基質降解及細胞凋亡密切相關，其水平在腫瘤進展階段明顯提高[17]。本研究中，治療后觀察組與對照組比較，前者CA125、CEA、CYFRA21-1、SCC 水平明顯更低。究其原因，吉西他濱作為脫氧胞苷類似物，可對腫瘤細胞進行特異性、周期性抵抗，在細胞復制過程中，代替核糖核苷酸還原酶抑制酶，發揮破壞作用，進而起到抗癌效果，其毒性相對較低，作用機制較為獨特；聯合信迪利單抗可通過對機體自身免疫監視系統進行充分激活，起到監視腫瘤細胞的作用，并將其殺滅，兩種藥物聯用能夠加強腫瘤細胞清除效果，抑制腫瘤增長，從而降低腫瘤標記物水平[18]。

腫瘤組織生長、增殖與血管新生密切相關，腫瘤血管具有較高的通透性，其生長速度較快，導致pH 值降低，出現缺氧狀況，進而加強腫瘤細胞攻擊性，促進其轉移風險增加；同時，在酸性、缺氧環境中，免疫細胞作用受到抑制，導致病情加重，而VEGF 可對腫瘤血管形成進行調控，促進腫瘤血管新生，其水平在肺鱗癌患者體內顯著提高[19-20]。本研究中，治療后觀察組與對照組比較，前者VEGF 水平明顯更低。究其原因，兩種藥物聯用能夠發揮協同作用，對腫瘤細胞增殖與腫瘤增長發揮抑制效果，減少新生血管，從而降低VEGF 水平。本研究中，觀察組與對照組比較，兩組不良反應發生率差異不明顯。究其原因，信迪利單抗具有較高的安全性，當與吉西他濱聯用時，可防止加重藥物對機體的毒副作用，從而避免引起更多不良反應。此外，治療后觀察組與對照組相比，前者有著更低的QOLLC13 評分。究其原因，信迪利單抗聯合吉西他濱化療能夠促進患者近期療效的提高，改善患者機體功能，促進癥狀的緩解，而且不會增加不良反應，使患者機體免疫力能夠得到一定程度的提高，最終促進生活質量的提高。

綜上所述，肺鱗癌患者采用信迪利單抗聯合吉西他濱化療，能夠促進近期療效的提高，對機體腫瘤標記物、VEGF 水平的改善具有重要作用，可提高生活質量，安全性較高，值得推廣。但本研究選取樣本量較少，研究時間較短，可能對結果的準確性造成影響，在之后將采用大樣本、多中心、隨機雙盲試驗進行進一步研究。