鹽酸特拉唑嗪原料及其片劑晶型研究

＊袁紅芹 梁曉莉 陳美紅 王夢婷 趙偉靜 劉峰

（1.陜西國際商貿學院 陜西 710075 2.陜西步長制藥有限公司 陜西 712000）

鹽酸特拉唑嗪是一種α-腎上腺受體拮抗劑，臨床上可用于治療輕度或中度高血壓，還適用于良性前列腺增生（BPH）和男性下尿路癥狀（LUTS）[1]。鹽酸特拉唑嗪原料有無水物FormⅠ、FormⅡ和二水合物三種晶型。不同的晶型原料藥常可能表現出不同的理化性質和生物特性，影響藥物溶出和吸收，對臨床療效產生影響。根據Abbott Laboratories公司專利（US5294615），特拉唑嗪片原研晶型為二水合物。仿制藥研發中，保持與原研原料晶型一致，可以降低BE試驗不等效的風險，故篩選與原研一致的晶型，是提高仿制藥研發成功的關鍵因素之一。

在測定晶型的方法中，粉末X射線衍射法（XRD）最為成熟的技術，其分辨率高，操作簡單，是檢測藥物多晶型最有效、最常用的方法[2-6]。本文采用粉末X射線衍射法對不同生產企業的鹽酸特拉唑嗪原料及自制鹽酸特拉唑嗪片與參比制劑的晶型考察。

1.材料

(1)儀器

X-射線粉末衍射儀（島津 XRD-6100）；電子分析天平（梅特勒 MS403TS）；電子分析天平（梅特勒 ML204T）；電子分析天平（梅特勒 XPE205）。

(2)藥品與試劑

鹽酸特拉唑嗪原料（天津中瑞藥業有限公司，批號：161101）；鹽酸特拉唑嗪原料（威海迪素制藥有限公司，批號：TR170893G、TR181291W）；特拉唑嗪片參比制劑（上海雅培制藥有限公司，批號：835075U，規格：2mg）；鹽酸特拉唑嗪片自制空白輔料樣品（批號：20190520-K）；鹽酸特拉唑嗪片自制樣品（批號：190502，規格：2mg）。

2.方法與結果

(1)檢測方法

①樣品的制備

取適量樣品，平鋪在樣品盤中，用玻璃片壓平，高度應與盤面平行，樣品不應有明顯凸起或凹陷，然后上機檢測。

②樣品的檢測

X-射線粉末衍射儀設定參數：射源為陽極Cu靶，管壓為30kV；管流10mA；選用發散狹縫為1.0mm；防空氣散射狹縫0.5mm；防散射狹縫8mm；掃描角度范圍2θ：4°～50°；步長：0.02°/步。啟動儀器，開始檢測并記錄數據。

(2)判斷標準

不同供應商原料藥的XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°），且與原研公司專利披露的鹽酸特拉唑嗪二水合物圖譜一致。

自制樣品與參比制劑0天XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°），且在樣品穩定性考察時間節點XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°）。

(3)晶型研究

對鹽酸特拉唑嗪片自制樣品、鹽酸特拉唑嗪原料、空白輔料和參比制劑進行了X射線粉末衍射（XRD）測定，結果如下。

①不同來源原料的對比試驗

雅培公司的鹽酸特拉唑嗪原料藥與國內兩家供應商鹽酸特拉唑嗪原料藥晶型對比。

測定圖譜：雅培公司申請保護無水物晶型專利（US 5294615）中報道的鹽酸特拉唑嗪二水合物XRD圖譜為圖1，天津中瑞藥業有限公司161101批原料藥XRD圖譜2，威海迪素制藥有限公司TR170893G批原料藥XRD見圖3，圖譜2θ值見表1。

圖1 鹽酸特拉唑嗪二水合物XRD圖譜

圖2 天津中瑞藥業有限公司161101批原料XRD圖譜

圖3 威海迪素制藥有限公司TR170893G批原料XRD圖譜

表1 兩個不同國內生產廠家原料的XRD圖譜2θ值（±0.2°）

結果表明，天津中瑞藥業有限公司和威海迪素制藥有限公司生產的原料藥XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°），且與原研公司專利披露的鹽酸特拉唑嗪二水合物圖譜一致，說明兩廠來源的原料藥與參比制劑原料藥的晶型一致。

②鹽酸特拉唑嗪片晶型檢測方法的優化

A.檢測參數優化

結合鹽酸特拉唑嗪片自制批及參比制劑的晶型圖譜，對鹽酸特拉唑嗪片的晶型XRD檢測方法進行優化，優化后的掃描速度為0.6s/步，0.02°/步，掃描5°～12°區間，其余測定參數不變，對雅培公司的原研制劑835075U批和自制190502批進行了晶型檢測，結果見圖4、表2。

圖4 雅培公司參比制劑835075U批（上）、自制制劑190502批（下）XRD圖譜

表2 XRD圖譜中2θ角歸屬

優化后的自制190502批和雅培公司的參比制劑835075U批均為二水合物，晶型一致。

B.自制樣品制備方法的優化

為考察自制制劑中原料晶型的穩定性，參考審評中心文獻《對藥物研究中晶型問題的幾點思考》[7]中的方法，將特拉唑嗪量由2mg提高至20mg，保持片重不變，其他輔料比例不變，通過增加制劑中原料的比例，配制原輔料混合粉末，制備了20mg規格的鹽酸特拉唑嗪片劑。其中原料二水合物晶型占95%，無水物晶型Ⅰ占5%，對混合粉末進行了XRD掃描，數據見表3。

表3 混合粉末2θ角歸屬表

結果表明，優化后的XRD檢測方法專屬性好，可以區分出兩種晶型的特征峰，且滿足靈敏度要求。

C.自制樣品和參比制劑的對比試驗

取自制樣品使用威海迪素制藥有限公司的鹽酸特拉唑嗪原料藥、空白輔料和參比制劑進行XRD檢測，排除空白輔料的干擾后，對比自制樣品和參比制劑的XRD圖譜。

測定圖譜：排除空白輔料的干擾后，自制樣品與參比制劑兩個特征峰2θ值10.091、11.044一致。

圖5 空白輔料樣品20190520-K批XRD圖譜

圖6 威海迪素制藥有限公司TR181291W批原料XRD圖譜

圖7 自制批190502批鹽酸特拉唑嗪片XRD圖譜

圖8 雅培公司參比制劑835075U批XRD圖譜

表4 排除輔料干擾后，自制樣品和參比制劑XRD圖譜中原料的特征峰2θ值

由于制劑規格僅為2mg，輔料對XRD的測定結果影響很大，經對比后，自制樣品和參比制劑的XRD圖譜中，可歸屬于原料藥的兩個特征峰一致（差異＜0.2°），說明自制樣品與參比制劑中原料晶型一致。

3.討論

采用粉末X射線衍射法建立鹽酸特拉唑嗪原料及片劑中晶型檢測方法，并對片劑晶型檢測方法進行優化，通過優化明顯分出兩種晶型的特征峰，提高了方法專屬性。

晶型差異可以影響藥物制劑的質量、安全性和有效性，因此選擇合適的晶型尤為重要。在國際藥物晶型研究大發展的趨勢下，我國的藥學發展也進入到晶型藥物研究時代。伴隨著我們國家仿制藥一致性評價工作的開展，藥物晶型研究已經成為仿制藥一致性的關鍵環節[8-9]，藥物晶型需要制劑研發中重點關注和研究，提高我們國家藥物質量、療效及制藥工業水平。