尿酸轉運蛋白和相關調控基因的研究現狀

丁寧，古恩鵬，劉加寶，張起，王廣達，李謙（通信作者）

天津市濱海新區中醫醫院 （天津 300451）

在遺傳或者環境變化的影響下，人體調控尿酸轉運蛋白的基因發生突變，導致尿酸轉運蛋白功能異常，從而造成尿酸生成過多或者排泄障礙，導致尿酸在血液中濃度升高。當血液與關節滑膜組織進行交換時，尿酸順梯度進入滑膜，當滑膜組織的尿酸達到一定濃度時就會產生尿酸鹽結晶，結晶刺激滑膜產生炎癥使關節紅腫、熱、痛。因此，尿酸轉運蛋白及相關基因的研究就是一把打開高尿酸血癥機制之門的鑰匙，同時也為診斷和治療痛風提供依據和靶點。本文對近年來發現的尿酸轉運蛋白及相關基因進行整理，作以下綜述。

1 葡萄糖轉運蛋白9

葡萄糖轉運蛋白9（glucose transporter 9，GLUT 9）由SLC2A9基因編碼。有研究以小鼠為研究對象，發現當GLUT 9基因發生突變時，血尿酸水平升高，尿尿酸排泄水平降低，腎尿酸排泄水平升高[1]。目前已發現GLUT 9單核苷酸多態性（single-nucleotide polymorphs，SNP）至少有400個位點，并且均與人種、性別等相關，其中170個位點被證實與高尿酸血癥和痛風相關。

SLC2A9基因被認為是與高尿酸血癥和痛風最相關的易感基因，長214 kb，定位于染色體4p16.1，發生突變時血尿酸水平升高或降低與其SNP 相關。有研究表明，SLC2A9基因異常時人體血尿酸水平降低，尿尿酸排泄水平升高[2]。

2 有機陰離子轉運蛋白

有機陰離子轉運體家族（organic anion transporter familys，OATs）主要包括OAT 1、2、3、4、10，其中OAT1、OAT3分別由SLC22A6和SLC22A8基因編碼，位于腎小管上皮細胞的基底外側膜，能夠逆向轉運尿酸-二羧基，介導腎小管分泌尿酸鹽；OAT2在肝臟和腎臟中表達，轉運機制尚不明確，表達存在性別差異；OAT4由SLC22A11基因編碼，位于腎小管上皮刷狀緣，通過激活羧酸參與尿酸鹽的重吸收和轉運，以此調節血尿酸水平；OAT10由SLC22A13基因編碼，在近曲小管轉運尿酸。

尿酸轉運蛋白1（uric acid transporter 1，URAT1）是重要的尿酸鹽轉運體， 屬于OAT 家族， 由SLC22A12基因編碼，主要功能是在腎小管內重吸收尿酸鹽。SLC22A12基因定位于染色體11q13，有研究表明該基因至少2個位點與高尿酸血癥密切相關[3]。另一項研究顯示，SLC22A12基因缺損可明顯降低腎臟對尿酸的重吸收，引起低尿酸血癥[4]。

3 ABCG2 蛋白

ABCG2蛋白是一種多功能轉運蛋白，由ABCG2基因編碼，屬于ATP 結合家族，位于腎臟近端小管刷狀膜端，在小腸和肝臟的上皮細胞均有表達，既在腎內參與尿酸鹽的分泌，又在腎外調節尿酸水平。ABCG2基因位于4q22染色體，長66 kb，由16個外顯子和15個內含子組成，缺損將打破尿酸代謝平衡，使血尿酸水平升高，尿尿酸排泄增多。有研究表明，ABCG2基因發生突變對高尿酸血癥進展的影響超過其他風險因素[5]。另有研究發現，低齡痛風多與ABCG2基因表達異常相關[6]。

4 葡萄糖激酶調節蛋白

葡萄糖激酶調節蛋白（glucokinase regulatory，GCKR）在機體內的主要作用為抑制糖酵解過程中的關鍵酶（葡萄糖激酶），以調節血糖、尿酸和血脂水平，主要作用于肝臟和胰腺，由GCKR 基因編碼。Takeuchi 等[7]以17 226例日本患者為研究對象，探究影響尿酸代謝的基因，結果發現，GCKR 基因的rs780094與高尿酸血癥關系密切。Vander等[8]以7 795例白種患者為研究對象，發現GCKR 基因的rs780094與血尿酸水平相關。Sun 等[9]以2 329例漢族患者為研究對象，結果顯示，GCKR 的rs780094與血清尿酸水平顯著相關。因此，我們認為GCKR 基因能夠調節血糖、血尿酸及血脂的代謝，是一種新的尿酸調控途徑。

5 尿酸鹽轉運蛋白

尿酸鹽轉運蛋白（urate transporter，UAT）是一種跨膜蛋白，由322個氨基酸組成，主要表達于腎臟和腸道，被認為是調節尿酸穩定性的重要因子之一。UAT 由SLC22A 12基因編碼，位于腎臟皮質近端小管上皮細胞刷狀緣。SLC22A 12基因定位于染色體17p11.2～17p12之間，含9個外顯子和10個內含子，長18 kb。Enomoto 等[10]發現hU-RAT1可以從腎小管管腔吸收尿酸鹽，具有尿酸鹽的重吸收功能。

6 其他尿酸轉運蛋白

其他尿酸轉運蛋白也相繼在腎臟、肝臟、腸道等人體組織器官中被發現并被部分證實，例如磷酸鈉協同轉運蛋白（Na+/phosphate protein，NPT），NPT介導有機陰離子跨膜轉運，在腎近曲小管頂膜上表達，NPT1和NPT4 參與尿酸鹽的分泌，其中NPT1由SLC17A1基因編碼，是首次被克隆的磷酸轉運蛋白，能促進腎小管對尿酸鹽的分泌，NPT1功能障礙會使腎臟對尿酸的排泄能力下降，導致血尿酸水平升高[11]；NPT4由SLCl7A4基因編碼，SLCl7A4在腸道、肝臟和膀胱表達。Jutabha等[12]研究發現SLCl7A4的缺損會使NPT4轉運尿酸的功能下降，進而減少尿酸的排泄。PDZ結構域蛋白1由PDZK1基因編碼，是一種骨架蛋白，主要表達于腎臟、肝臟及胃腸道，PDZK1 基因定位于染色體1q21，Kolz等[13]研究發現PDZK1的rs12129861、rs1171614、rs1471633 與血尿酸水平關系密切，另王曉敏等[14]研究發現PDZK1的單核苷酸多態性是高尿酸血癥和痛風的遺傳因素，PDZK1可能通過其結構域與GLUT9、URAT1等共表達來增強尿酸轉運的穩定性，這也證明各種尿酸轉運蛋白存在相互協同作用，尿酸的代謝異常并非一種蛋白或基因的異常導致的。多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance protein4，MRP4）位于腎小體細胞頂膜，是一種有機陰離子單向轉運蛋白，可介導尿酸從腎小管上皮細胞進入腎小管管腔，另El-Sheikh等[15]發現通過抑制MRP4可以引起血尿酸的變化；MRP4由ABCC4基因編碼，ABCC4基因位于13q32。Tanner等[16]發現玻利維亞人的ABCC4基因突變可以導致血尿酸升高。

7 總結

高尿酸血癥和痛風與腎臟等器官排泄尿酸過程中相關轉運蛋白的基因突變有關，隨著越來越多的尿酸轉運相關蛋白和基因被發現，其關鍵性作用逐步凸顯，這為深入了解高尿酸血癥和痛風的機制提供了幫助，也為預防和治療高尿酸血癥和痛風患者提供了思路。但仍有許多問題有待解決，比如引起基因突變的原因尚不清楚、基因調控下的轉運蛋白之間的相互作用也難以驗證、高尿酸血癥和痛風并非單一因素引發。因此，整理和總結尿酸轉運蛋白的種類和作用，確認哪些基因在該蛋白結構和功能中發揮關鍵作用顯得十分重要。