止痛化癥湯聯(lián)合來(lái)曲唑治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕臨床觀察*

張登山 儲(chǔ)志燕 白煜君 安 然 王麗麗

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMT)是子宮腔被覆黏膜外的部位出現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織的婦科疾病，具有盆腔內(nèi)種植、部位發(fā)病、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。EMT患者每月的受孕率僅有2%～10%，其是育齡期女性不孕的主要原因之一，且近年來(lái)有年輕化趨勢(shì)[2]。臨床上治療該疾病的主要目的是促使異位病灶萎縮壞死，減輕疼痛，改善生育需求。來(lái)曲唑是治療EMT合并不孕的常用藥物之一，其可抑制雌激素合成，促進(jìn)排卵，療效較好，但存在療程長(zhǎng)、耐受性弱、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，導(dǎo)致患者的治療依從性較差[3]。中醫(yī)藥因療效明顯、多靶點(diǎn)多途徑、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于治療EMT合并不孕[4]。因此，本次研究采用止痛化癥湯聯(lián)合來(lái)曲唑治療EMT合并不孕，觀察其對(duì)患者性激素、卵巢功能和炎癥因子的影響，具體探究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次研究對(duì)象選擇2018年3月—2020年3月于淄博市中醫(yī)醫(yī)院治療的EMT合并不孕患者70例，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分為對(duì)照組和觀察組。觀察組35例，年齡20～39歲，平均年齡為(31.54±4.25)歲；病程1～6年，平均病程為(4.11±1.14)年。對(duì)照組35例，年齡21～40歲，平均年齡為(31.46±4.59)歲；病程2～7年，平均病程為(4.23±1.20)年。2組患者的一般資料對(duì)比，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表示2組具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合EMT診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂、痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛、不孕等癥狀；②觸摸子宮后壁有小硬塊并伴隨觸痛感；③經(jīng)B超等影像學(xué)確診為EMT；④實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示為EMT。符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：夫妻正常性生活1年以上，未避孕情況下，無(wú)妊娠跡象。符合氣血瘀滯診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①主癥：經(jīng)期或經(jīng)前有疼痛、腹脹等癥狀，伴隨惡心、嘔吐，經(jīng)前、經(jīng)后有墜脹感、欲便感。②次癥：經(jīng)量或多或少，月經(jīng)不暢，經(jīng)血色暗紅，盆腔有結(jié)節(jié)或包塊。③舌診：舌尖色黯，有瘀點(diǎn)、瘀斑。④脈診：澀或脈弦。符合主癥及舌脈，次癥符合2項(xiàng)以上，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；② EMT導(dǎo)致的不孕者；③近半年內(nèi)未服用激素類藥物者；④存在經(jīng)期小腹疼痛者；⑤患者及其家屬知情并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有子宮肌瘤等其他婦科疾病者；②過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本藥過(guò)敏者；③生殖器官解剖異常者；④男方原因引起的不孕者；⑤有免疫系統(tǒng)病者；⑥有精神障礙無(wú)法溝通者；⑦伴有心、腦、腎等重要器官功能障礙者；⑧伴其他部位惡性腫瘤者；⑨妊娠期、哺乳期婦女；⑩同時(shí)期參與其他臨床研究者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對(duì)照組給予來(lái)曲唑片(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg)治療，自經(jīng)期第5天口服，每次1片，每日1次，持續(xù)用藥至卵泡發(fā)育到1.8 cm，下個(gè)月經(jīng)周期循環(huán)如此。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予止痛化癥湯治療。藥方組成：當(dāng)歸12 g，連翹12 g，赤芍12 g，皂角刺30 g，雞內(nèi)金30 g，延胡索18 g，炒白芍18 g，炙甘草6 g，乳香9 g，沒藥9 g，浙貝母12 g，醋鱉甲15 g，益母草30 g，炒杜仲15 g，川續(xù)斷30 g，薏苡仁30 g，炒香附12 g，生蒲黃(包煎)10 g，炒五靈脂9 g，炮山甲(沖服)3 g，桂枝12 g，茯苓15 g。上述藥方中除炮山甲外的藥味，取足量藥材(生蒲黃采用包煎的方式)加入8倍量清水，浸泡30 min，煎煮 ，過(guò)濾藥液，備用；第2次煎煮加6倍量清水，煎煮30 min后取藥液，合并2次藥液，煎煮濃縮至300 ml，用藥液將炮山甲粉末沖服，每日1劑，分為2份，早晚各服用1次，自經(jīng)期第5天開始，持續(xù)用藥至卵泡發(fā)育到1.8 cm。2組均持續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期，若懷孕則停用。

1.4.2 觀察指標(biāo)①性激素：采用放射免疫法檢測(cè)患者卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、孕激素(P)水平。②炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢查患者白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。③卵巢功能：超聲監(jiān)測(cè)患者排卵前1 d、排卵前2 d、排卵前3 d的卵泡直徑及卵泡生長(zhǎng)速度。④2組患者均隨訪1年，統(tǒng)計(jì)妊娠率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后性激素水平對(duì)比治療后，2組患者LH、P水平相比治療前明顯降低，E2水平相比治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組患者LH、P水平低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者卵巢功能指標(biāo)及妊娠率對(duì)比觀察組患者排卵前1 d的卵泡直徑相比對(duì)照組長(zhǎng)(P<0.05)，卵泡生長(zhǎng)速度相比對(duì)照組快(P<0.05)，妊娠率相比對(duì)照組高(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后性激素水平對(duì)比 (例，

表2 2組患者卵巢功能指標(biāo)及妊娠率對(duì)比 (例，

2.3 2組患者治療前后炎癥因子水平對(duì)比治療后，2組患者IL-8、IL-6、IL-1β、TNF-α水平相比治療前降低(P<0.05)，觀察組患者IL-8、IL-6、IL-1β、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平對(duì)比 (例，

3 討論

EMT是常見的婦科疾病，在育齡婦女中發(fā)病率可高達(dá)10%～15%，患有該疾病的患者卵巢功能、盆腔結(jié)構(gòu)、腹腔微環(huán)境異常，伴有痛經(jīng)、下腹墜痛、不孕等癥狀[7]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，病變廣泛，具有轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為，治療困難，是婦科中的疑難疾病[8]。EMT導(dǎo)致不孕的機(jī)制復(fù)雜，主要有黃體功能不足，卵巢儲(chǔ)備功能和卵子及胚胎質(zhì)量下降，盆腔解剖結(jié)構(gòu)及其內(nèi)環(huán)境影響精子、卵子輸送和結(jié)合，免疫反應(yīng)異常等[9]。來(lái)曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿芤种拼萍に睾铣伞⒆钄嘈奂に叵虼萍に剞D(zhuǎn)化，從而降低機(jī)體雌激素水平；還能促進(jìn)內(nèi)源性促性腺激素分泌增加，促使卵泡快速發(fā)育及排卵[10]。

中醫(yī)認(rèn)為EMT合并不孕癥屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”范疇，是由于患者月經(jīng)周期前、后沖任二脈氣血變化大，血不歸經(jīng)，生成瘀血，瘀血阻滯，血脈不通，不通則痛；瘀血積聚日久，形成癥瘕，瘀阻胞宮，不能攝精成孕[11]。因此，治療EMT合并不孕應(yīng)以活血化癥、祛瘀止痛為主要原則。本次研究所用止痛化癥湯中鱉甲具有軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)之功，同兼祛邪扶正之效，益母草活血調(diào)經(jīng)而不傷正，共為君藥。炮山甲祛瘀散結(jié)、通經(jīng)活絡(luò)，通透之力甚強(qiáng)，使痰瘀得散；浙貝母、雞內(nèi)金具有軟堅(jiān)散結(jié)消腫之功，共為臣藥。當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛；赤芍涼血活血；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；生蒲黃、炒五靈脂合用為失笑散，有活血化瘀止痛之效；乳香、沒藥合用有活血行氣、祛瘀定痛之效；延胡索、香附合用疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛；桂枝溫通經(jīng)絡(luò)，取其熱則流通，寒則凝滯之意；薏苡仁有利水消腫之效，又兼顧護(hù)中州脾胃之意；川續(xù)斷、杜仲補(bǔ)虛扶正，腎氣旺則邪自安，以上諸藥共為佐藥。炙甘草具有益氣補(bǔ)血、調(diào)和諸藥之效。諸藥配伍使用，共奏活血消癥、祛瘀定痛、軟堅(jiān)散結(jié)、養(yǎng)血扶正之效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中的多糖具有活血化瘀、抗腫瘤的作用，所含阿魏酸具有抗炎、補(bǔ)血、活血的作用，酚性油具有鎮(zhèn)痛、抗炎的作用[12]；連翹中的連翹脂素等物質(zhì)具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，連翹酯苷A具有抗病毒的作用，連翹苷具有抗腫瘤的作用[13]；白芍中的內(nèi)酯類成分具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用；白芍總苷具有抗炎的作用[14]；益母草具有抗子宮內(nèi)膜炎、保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用[15]。

EMT是一種雌激素依賴型的慢性炎癥性疾病，約有40%～50%的患者合并不孕，因此阻斷雌激素的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)卵泡發(fā)育對(duì)治療EMT合并不孕的意義重大[16]。本次研究結(jié)果中，治療后2組患者LH、P水平相比治療前明顯降低，E2水平相比治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組患者LH、P水平低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者排卵前1 d的卵泡直徑相比對(duì)照組長(zhǎng)(P<0.05)，卵泡生長(zhǎng)速度相比對(duì)照組快(P<0.05)，妊娠率相比對(duì)照組高(P<0.05)。說(shuō)明止痛化癥湯聯(lián)合來(lái)曲唑治療EMT合并不孕，可以調(diào)節(jié)患者性激素水平，改善患者卵巢功能，從而提高妊娠率。研究發(fā)現(xiàn)，患者腹腔液中IL-8、IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子水平過(guò)高會(huì)改變腹腔微環(huán)境，加快生成新生血管，促進(jìn)異位內(nèi)膜的種植、生長(zhǎng)，使EMT的病情加重[17]。此外，患者長(zhǎng)期受到微炎癥刺激會(huì)致使子宮內(nèi)膜損傷程度增加，卵巢周圍發(fā)生纖維化，對(duì)子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜間皮細(xì)胞的粘連具有促進(jìn)作用，影響卵巢的排卵和輸卵管的蠕動(dòng)，導(dǎo)致患者不孕[18]。本次研究結(jié)果顯示，2組患者治療后IL-8、IL-6、IL-1β、TNF-α水平相比治療前均降低(P<0.05)，觀察組患者IL-8、IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明止痛化癥湯聯(lián)合來(lái)曲唑治療EMT合并不孕，可以降低患者IL-8、IL-6、IL-1β、TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，抑制病情加重。

綜上所述，止痛化癥湯聯(lián)合來(lái)曲唑治療EMT合并不孕可調(diào)節(jié)患者性激素水平，降低血清炎癥因子水平，改善患者卵巢功能，提高妊娠率，可在臨床推廣應(yīng)用。