丹瓜方治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病臨床觀察*

楊柳清 衡先培 李 亮 王志塔 陳敏靈

2型糖尿病不僅是非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎的獨立危險因素，也是促進肝臟纖維化的重要因素，2型糖尿病合并NAFLD的患者更容易發生脂肪性肝炎及進展為肝纖維化，甚至是肝硬化、肝癌。有研究表明，進展性肝纖維化不僅導致心血管事件發生率及病死率增加，也是肝移植的主要病因[1-3]。因此早期積極有效地干預2型糖尿病合并NAFLD患者，防治并延緩肝纖維化的進展具有重要的臨床意義。既往的動物研究表明，具有痰瘀同治作用的丹瓜方對有降糖、降脂、減輕體質量，改善胰島素抵抗和改善NAFLD進展的作用[4-6]，是科室的協定處方。為探討丹瓜方防治2型糖尿病合并NAFLD的機制，本研究采用丹瓜方治療痰瘀型2型糖尿病合并NAFLD患者，觀察其對肝纖維化評分(NFS)和血清肝纖維化指標等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月—2020年12月福建中醫藥大學附屬人民醫院內分泌科門診及住院且辨證為痰瘀型2型糖尿病合并NAFLD，且NFS>0.676的患者。用隨機數字表法將112例符合納入標準的患者隨機分為對照組和治療組，對照組55例、治療組57例。因對照組剔除2例，治療組剔除3例，最終對照組53例、治療組54例。其中對照組男26例、女27例；年齡(55.34±8.31)歲；病程(3.30±2.50)年。治療組男28例、女26例；年齡(57.27±9.20)歲；病程(4.80±3.10)年。2組年齡、性別、病程比較差異均無統計學意義(P>0.05)，2組具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準①符合《中國 2型糖尿病防治指南(2017 年版)》[7]中2型糖尿病的診斷標準；②符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]中非酒精性脂肪性肝病的診斷標準，且NFS評估為進展性肝纖維化，即NFS>0.676。

1.2.2 中醫證型診斷標準參照《中西醫結合糖尿病診療標準(草案)》[9]中痰瘀型辨證標準，主癥：心胸窒悶、頭暈目眩、肢沉體胖、舌暗紅有齒痕、苔濁膩、脈弦滑；次癥：嗜睡、痰多口黏、胸悶氣短、肢體酸痛。按證候的重、中、輕、無，分別給予6分、4 分、2 分、0分。判斷：主癥≥6 分，或主癥≥4分且次癥≥4分即痰瘀型成立。

1.3 納入標準①符合西醫2型糖尿病和NAFLD的診斷標準；②符合中醫證型診斷標準；③年齡30～70歲；④自愿接受本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①其他類型型糖尿病；②其他肝臟疾病導致的嚴重肝損傷(肝酶超過正常上限3倍以上)患者；③合并急性腦梗死、急性心力衰竭、急性心肌梗死、急性呼吸衰竭等嚴重疾病；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并腫瘤患者。

1.5 中止及剔除標準①受試者未按要求治療及檢查；②病例資料收集不全；③受試者要求退出研究。

1.6 方法

1.6.1 治療方法參照《中國2 型糖尿病防治指南(2017 版)》[7]，對照組予飲食控制(每日總熱量攝入按20～25 kcal/kg計算)、運動指導、降糖、降脂和糖尿病健康教育等治療；其中降糖藥物根據患者的血糖情況依次予二甲雙胍緩釋片(天方藥業有限公司，國藥準字 H20031225，規格：500 mg)，2次/d，1粒/次，早晚餐后口服；吡格列酮片(天津武田藥品有限公司，國藥準字 J20140082，規格：15 mg)，2次/d，1粒/次； 阿卡波糖片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字 H19990205，規格：50 mg),3次/d，2粒/次,3餐時口服； 降脂藥物采用阿托伐他汀片(齊魯制藥有限公司，國藥準字 H20193143，規格：20 mg)，1次/d，1粒/次，口服。治療組在對照組治療基礎上，加用丹瓜方(丹參、瓜蔞、川芎、郁金、薤白、法半夏、赤芍等)口服治療，水煎服，每日1劑，分早晚2次服用，每次200 ml。2組均連續治療12周。

1.6.2 觀察指標①證候積分：參照2005 年《中西醫結合糖尿病診療標準(草案)》[10]對2組患者治療前后的癥狀進行評分，分為無、輕、中、重。無癥狀記0分，主癥輕、中、重分別記2、4、6分，次癥輕、中、重分別記1、2、3分。舌象有記2分，無記0分；脈象有記2分，無記0分。②血清肝纖維化指標：包括透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、血清Ⅲ型前膠原肽 (PCⅢ) 及Ⅳ型膠原(C-IV)，采用酶聯免疫吸附法檢測；③血脂(TC、TG、LDL)、肝功(ALT、AST、GGT)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h-BG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)；④測量2組治療前后身高、體質量，并計算NFS， NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST(U/L)/ALT(U/L)-0.013×血小板計數(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血糖水平比較2組治療后FBG、2 h-BG、HbA1c較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療組治療后FBG、HbA1c較對照組明顯下降(P<0.05)；2組治療后2 h-BG比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組患者治療前后血脂水平比較2組治療后TC、TG、LDL較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療組治療后TC較對照組明顯下降(P<0.05)；2組治療后TG、LDL比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后血糖水平比較 (例，

表2 2組患者治療前后血脂水平比較

2.3 2組患者治療前后肝功水平比較2組治療后ALT、AST較治療前均明顯下降(P<0.05)，2組治療前后GGT比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與對照組比較，治療組治療后AST顯著下降(P<0.05)，2組治療后ALT、GGT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后肝功水平比較

2.4 2組患者治療前后肝纖維化水平比較2組治療后C-IV、HA、LN、PCⅢ較治療前均明顯下降(P<0.05)，治療組治療后C-IV、HA較對照組明顯下降(P<0.05)，2組治療后LN、PCⅢ比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后肝纖維化水平比較

2.5 2組患者治療前后NFS比較與治療前、對照組比較，治療組治療后NFS均顯著下降(P<0.05)；對照組治療前后NFS比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后NFS比較 (分，

2.6 2組患者治療前后證候積分比較與治療前比較，治療組治療后患者證候積分顯著下降(P<0.05)。與對照組比較，治療組治療后患者證候積分明顯下降(P<0.05)，對照組治療前后NFS比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后證候積分比較 (分，

3 討論

NFS是Angulo 等[10]創建的一種無創性評估NAFLD 肝纖維化程度的評分系統，可以用于識別和量化肝纖維化的嚴重程度，臨床應用安全方便，并且結果準確。2017年美國肝病學會NAFLD 診療指南[11]中推薦NFS 有助于進展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD 患者的診斷。中國《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版) 》[8]中提及NFS判斷進展期肝纖維化的診斷效率可能最高。若NFS<-1.455，則可排除進展性肝纖維化，若NFS>0.676，則被認為存在進展性肝纖維化，更易進展為失代償肝硬化、肝細胞癌等。NAFLD患者NFS數值與肝纖維化程度密切相關， NFS數值越大，其肝纖維化程度越嚴重[12]。本研究結果顯示，無論與治療前相比，還是與對照組治療后相比，治療組治療后NFS均顯著下降(P<0.05)，而對照組NFS治療前后差異無統計學意義(P>0.05)，提示丹瓜方可降低2型糖尿病合并NAFLD患者NFS，有效改善及延緩糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化病變。

NAFLD向肝纖維化發展的過程是肝細胞外基質膠原成分過度堆積的病理過程。已證實 PCⅢ、C-IV、HA、LN 血清濃度與肝纖維化程度明顯相關，是反映肝細胞細胞外基質代謝和肝纖維化的敏感指標，血清 PCⅢ、C-IV、HA、 LN濃度越高，肝纖維化病變程度越重[13]。C-IV是基底膜網狀結構的主要成分，可在肝纖維化發生的早期出現，故常作為反映肝纖維化的早期指標。HA是一種糖胺多糖，是由間質細胞合成，有研究認為HA是反映肝纖維化最具價值的血清學標志物之一[14]。本研究結果顯示，無論與治療前相比，還是與對照組相比，治療組治療后C-IV、 HA指標均顯著下降(P<0.05)，提示丹瓜方可降低2型糖尿病合并NAFLD的血清肝纖維化指標，延緩肝纖維化進展。

2型糖尿病和NAFLD 都屬于中醫的氣血津液病，中醫學認為人體的氣血津液調五臟，養六腑，榮機體。若氣血津液失于正化，釀生痰濕，痰濕內阻，阻滯氣機，氣滯血凝，瘀血內生。瘀和痰也可相互轉化，正如《血證論》曰：“血積既久，亦能化為痰水”。瘀血阻滯，阻礙氣機和津液運行，津液運化失常，痰濕內生。痰和瘀是2型糖尿病和NAFLD的主要病理因素，貫穿疾病的始終，故痰瘀同治是治療2型糖尿病合并NAFLD的基本治療方法。基于痰瘀同治的丹瓜方由丹參、瓜蔞、川芎、赤芍、郁金、禹白附、薤白、法半夏等組成。方中以瓜蔞健脾化痰、丹參活血祛瘀，合而為君，川芎、赤芍、郁金、禹白附、薤白、法半夏為臣，增強君藥祛痰活血之力，共奏化痰祛瘀功效。本研究結果顯示，與對照組相比，治療組治療后FBG、HBA1c、AST、TG、LDL均顯著下降(P<0.05)，提示丹瓜方有改善糖脂代謝和保護肝功能的作用。

綜上所述，痰瘀同治丹瓜方能夠降低2型糖尿病合并NAFLD 患者的NFS和肝纖維化指標，改善并延緩其纖維化的進展，同時具有一定降糖、降脂的作用，其降低NFS和肝纖維化指標，延緩肝纖維化的進展的機制可能與改善糖脂代謝有關。