圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征療效及對患者睡眠周期性肢體運動指數(shù)和25-羥基維生素D的影響

李紅敏，郭軍會，陳元武，蘇敬文

(1.河北省第八人民醫(yī)院，河北 石家莊 050022；2.河北省人民醫(yī)院康復科，河北 石家莊 050052)

不寧腿綜合征(Restless legs syndrome，RLS)是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下肢難以名狀的不適感，如酸脹、麻木、拘謹、疼痛、冷熱、蟻走等，夜間休息時出現(xiàn)或加重，使患者產(chǎn)生強烈活動下肢的欲望，活動后癥狀減輕甚至消失，但休息時可再次出現(xiàn)[1]。流行病學調(diào)查顯示，RLS在一般人群中發(fā)病率為5%～15%，是常見的睡眠障礙原因之一，并且大部分患者存在不同程度的身體機能下降以及焦慮抑郁狀態(tài)[2]。RLS的發(fā)病機制目前尚不明確，主要認為與遺傳、鐵缺乏、多巴胺功能異常、激素水平紊亂有關(guān)[3]。多巴胺制劑和鎮(zhèn)靜類藥物是臨床治療RLS的常用手段，雖療效顯著但斷藥后易復發(fā)，且長期服用常引起惡心、嘔吐、頭痛、便秘等一系列不良反應，對患者造成極大困擾。近期研究發(fā)現(xiàn)，25-羥基維生素D(25-OH-VD)可以調(diào)節(jié)機體鐵代謝和多巴胺功能，其缺乏可以間接影響RLS患者的癥狀嚴重程度[4]。多導睡眠監(jiān)測下的睡眠周期性肢體運動指數(shù)是目前臨床中為數(shù)不多可對RLS嚴重程度進行量化的客觀指標，可以一定程度反應RLS發(fā)展情況[5]。中醫(yī)學將RLS歸于“足悗”“痹癥”等范疇，主要與肝、脾、腎三臟相關(guān)。認為其病機為肝腎虧虛，氣血不足或邪客經(jīng)脈，氣血不暢而致筋脈失于濡養(yǎng)。近年來，中醫(yī)針灸治療RLS在改善癥狀方面取得一定進展，眾醫(yī)家多采用針刺足三里、三陰交、陽陵泉等穴位，獲得良好的近期療效，但遠期療效滿意者甚少，癥狀易反復[6-7]。筆者于臨床中發(fā)現(xiàn)，以承筋穴為中心，采用圍刺法治療RLS，可增強活通氣血，肉筋緩急之效，顯著改善其臨床癥狀，再聯(lián)合古今柔筋緩急之良方芍藥甘草湯，可增強RLS患者遠期療效。基于此，本文探討圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征患者的臨床療效及對睡眠周期性肢體運動指數(shù)和血清25-OH-VD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北省第八人民醫(yī)院2020年12月至2021年12月收治的RLS患者80例，采用隨機數(shù)字表法以就診順序隨機分為觀察組與對照組，各40例。觀察組男23例，女17例，年齡33～68歲，平均(48.37±11.82)歲；病程1～7年，平均(4.37±1.24)年；體重指數(shù)(21.74±2.35)kg/m2。對照組男25例，女15例，年齡31～64歲，平均(47.18±13.67)歲；病程0.5～8年，平均(4.42±1.47)年；體重指數(shù)(21.41±2.19)kg/m2。兩組年齡、性別、病程、BMI等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。診斷標準：不寧腿綜合征的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，依據(jù)2014年國際RLS研究小組提出的診斷標準[8]：①雙下肢強烈的活動欲望，常伴下肢不適感，或因不適感導致活動欲望；②以上癥狀出現(xiàn)于靜息狀態(tài)，或于靜息狀態(tài)時加重；③活動(如走動或伸展腿)過程中，癥狀可得到部分或完全緩解；④主要出現(xiàn)于傍晚或夜間，或于傍晚或夜間加重；⑤以上表現(xiàn)不能由其他疾病或現(xiàn)象解釋，如下肢痙攣、肌痛、水腫、靜脈曲張關(guān)節(jié)炎、體位不適、習慣性踮腳等。病例納入標準：①符合以上RLS診斷標準；②年齡30～70歲；③體重指數(shù)18.5～24.0 kg/m2；④臨床資料完整；⑤簽訂知情同意書并愿意接受本研究的治療方案，對本次研究意義有正確認識，對研究人員的觀察和評價有良好的依從性。排除標準：①夜間腿肌痙攣、靜坐不能以及周圍神經(jīng)病變等具有類似癥狀患者；②開始治療前14 d內(nèi)服用任何可能影響RLS癥狀的藥物或食品添加物，如抗多巴胺能藥物、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥物、抗組胺類藥物等；③合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者；④任何其他睡眠障礙，如快速動眼睡眠行為障礙或睡眠呼吸暫停綜合征；⑤不配合治療，依從性差的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用常規(guī)針刺治療，取穴為患側(cè)足三里、陰陵泉、三陰交、陽陵泉穴，直刺1～1.2寸，手法采用平補平瀉，以得氣為度，留針30 min，每日1次。連續(xù)針刺5 d后休息2 d，4周為1個療程。

1.2.2 觀察組：采用圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療。圍刺法：以患側(cè)承筋穴為中心在其周圍3～5 cm范圍內(nèi)的上下各扎一針，左右各扎兩針，向承筋穴方向呈45°角進針，進針深度約1～1.2寸，以得氣為準，不使用手法，留針30 min，每日1次。連續(xù)針刺5 d后休息2 d，4周為1個療程。同時聯(lián)合口服加味芍藥甘草湯，處方：白芍、薏苡仁各30 g，炙甘草、木瓜各15 g。中藥水煎，1劑/d，分早晚兩次服用，連續(xù)服用4周。兩組均選用30號1.5寸毫針。

1.3 觀察指標

1.3.1 國際不寧腿綜合征自評量表評分(RLS)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評分：采用IRLSSG國際不寧腿綜合征自評量表對患者的癥狀嚴重程度、發(fā)作頻率、睡眠障礙、情緒影響等方面進行評價，總分范圍0～40分，得分越高說明癥狀越嚴重。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)對患者的睡眠質(zhì)量進行評價，包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙等7個維度，采用4級評分，總分范圍0～20分，量表評分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分：采用漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表對患者的焦慮情緒、抑郁情緒進行`評價，HAMA的總分在14分以上評為存在焦慮，HAMD的總分在21分以上評為存在抑郁。

1.3.3 睡眠周期性肢體運動指數(shù)(PLMI)和血清25-OH-VD:采用多導睡眠儀(美國Alice Sleepware)對患者下肢進行肌電圖監(jiān)測，分別記錄患者治療前和治療后睡眠周期性肢體運動指數(shù)，即夜間平均每小時下肢活動次數(shù)。并于第2日清晨7點采集患者空腹外周靜脈血5 ml，以半徑18 cm，3000 r/min離心10 min，收集血清，置于-80 ℃下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清25-OH-VD水平(由于不寧腿患者多伴有不同程度焦慮狀態(tài)，為盡量使患者適應睡眠監(jiān)測儀的佩戴，減少電極片粘貼部位，僅監(jiān)測對不寧腿較大意義的PLMI)。

1.4 療效標準 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準(1994版)》[9]中相關(guān)標準制定。臨床痊愈：臨床癥狀與體征消失，夜間睡眠安穩(wěn)，隨訪3個月無復發(fā)；顯效：臨床癥狀與體征消失，夜間睡眠基本安穩(wěn)，或癥狀與體征消失但3個月內(nèi)復發(fā)；有效：臨床癥狀與體征明顯緩解，夜間睡眠改善明顯；無效：臨床癥狀與體征無明顯改善。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應 記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用 [例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差表示，行t檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后RLS評分和PSQI評分比較 見表1。兩組患者治療后RLS評分和PSQI評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后RLS評分和PSQI評分均低于對照組(P<0.05)。3個月后隨訪時觀察組患者RLS評分和PSQI評分相較于治療完成時維持良好(P>0.05)，而對照組患者RLS評分和PSQI評分出現(xiàn)反彈(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后RLS評分和PSQI評分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后HAMA評分和HAMD評分比較 見表2。兩組患者治療后HAMA評分和HAMD評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后HAMA評分和HAMD評分均低于對照組(P<0.05)。3個月后觀察組HAMA評分和HAMD評分較治療完成時維持良好(P>0.05)，對照組患者HAMA評分和HAMD評分出現(xiàn)反彈(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后HAMA評分和HAMD評分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后PLMI及血清25-OH-VD水平比較 見表3。兩組患者治療后PLMI較治療前降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后PLMI低于對照組(P<0.05)；觀察組患者治療后血清25-OH-VD水平較治療前升高(P<0.05)，對照組患者治療前后血清25-OH-VD水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后PLMI及血清25-OH-VD水平比較

2.4 兩組患者療效比較 見表4。觀察組患者總有效率(95.00%)高于對照組(80.00%)(P<0.05)。

表4 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.5 兩組不良反應比較 觀察組患者治療期間出現(xiàn)2例胃腸道反應，1例頭暈，1例頭痛；對照組患者治療期間出現(xiàn)1例胃腸道反應，1例頭暈。所有不良反應均較輕微，休息后自愈，未進行特殊處理，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

RLS的發(fā)病原因目前尚未完全明確，根據(jù)發(fā)病類型的不同可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性RLS的發(fā)病主要認為與遺傳有關(guān)。研究顯示，原發(fā)性RLS多顯示家族聚集性，超過60%的原發(fā)性RLS患者具有家族史[10]。繼發(fā)性RLS主要與慢性腎衰、帕金森病、類風濕關(guān)節(jié)炎、缺鐵性貧血、葉酸或維生素B12缺乏以及妊娠相關(guān)。但無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性RLS在神經(jīng)病理學和影像學均已證明患者的黑質(zhì)、丘腦等大腦區(qū)域存在鐵減少，提示RLS的病理基礎可能是腦鐵缺乏[11-12]。鐵是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，可以促進L-酪氨酸羥基化形成左旋多巴(L-dopa)，而L-dopa是多巴胺(DA)的主要前體，當大腦中鐵缺乏時，黑質(zhì)細胞合成L-dopa障礙，可引起多巴胺功能異常[13]。DA是大腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，其同時具有α受體和β受體的激動作用，維持錐體外系功能。錐體外系功能異常可引起肌張力改變，造成RLS患者運動障礙以及肌肉的不適感[14]。功能性磁共振成像(fMRI)顯示，RLS發(fā)作時，中腦、腦橋以及部分皮質(zhì)區(qū)域被激活，使大腦興奮性增強，導致患者入睡困難或覺醒次數(shù)增多[15]。研究表明，90%以上的RLS患者伴隨以下肢為主的睡眠周期性肢體運動(PLMS)，而PLMI是為數(shù)不多的可對RLS患者疾病輕重程度進行量化的客觀指標，在多導睡眠監(jiān)測下可見下肢重復、刻板的屈曲運動，可引起睡眠覺醒次數(shù)增多，使睡眠質(zhì)量低下[16]。再加之由于睡前腿部不適感而入睡困難等一系列睡眠障礙，日久常可引起因睡眠不足導致的精神障礙以及焦慮抑郁狀態(tài)，嚴重影響患者的身心健康。機體鐵的代謝主要依靠于鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)軸的平衡，外源性攝入的鐵被小腸上皮細胞吸收后，主要通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(FPN1)轉(zhuǎn)運至血液才可隨血液循環(huán)供人體利用[17-18]。鐵調(diào)素(HEPC)是由肝臟合成分泌的一種重要機體內(nèi)鐵平衡調(diào)節(jié)因子，HEPC可與FPN1結(jié)合，促進其內(nèi)化和降解，因此HEPC水平越高則外源性鐵入血的速率越低，以此調(diào)節(jié)鐵代謝的平衡[19]。25-OH-VD是維生素D(VD)的主要儲存形式，是維持機體眾多生理功能不可或缺的營養(yǎng)物質(zhì)。研究表明，血清25-OH-VD以劑量依賴性抑制THP-1單核巨噬細胞HEPC mRNA的表達，上調(diào)NRAMP1鐵轉(zhuǎn)運蛋白mRNA表達，加速鐵進入血液循環(huán)，促進各器官對鐵的吸收和利用，從而間接調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)[20]。再加之腦鐵在RLS患者中的重要地位，因此血清25-OH-VD水平可以一定程度反應RLS患者疾病輕重程度。

中醫(yī)學尚無明確的RLS病名，根據(jù)其下肢不可名狀的不適感，可歸于“足悗”“痹癥”等范疇。《靈樞·百病始生篇》云：“厥氣生足悗……悗生脛寒，脛寒則血脈凝澀。”悗指煩悶、惑亂之義。足悗即指足部酸困、攣急、冷熱等難以名狀的一系列癥狀，進一步可發(fā)展至整個下肢，此乃寒邪由足下入侵，厥逆上行，阻滯筋脈，陽氣不得布達所致。《素問·痹論》：“痹在于骨則重；在于脈則血凝而不流；在于筋則屈伸不利；在于肉則不仁；在于皮則寒。”“重”則為酸脹困重之感，“血凝不流、屈伸不利”則為拘謹攣急之感，再加之麻木不仁以及寒熱異常之感，與現(xiàn)代RLS臨床癥狀甚為相似。明代醫(yī)家薛己在《內(nèi)科摘要》中對此病進行了歸納:“夜間少寐，足內(nèi)酸熱。酸久不寐，腿內(nèi)亦然，且腿內(nèi)似有抽縮意，致兩腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不安，必致倦極方寐。”病人常描述異常之感發(fā)于下肢筋骨深部，腎主骨，肝主筋，此乃肝腎不足，筋脈不得氣血而榮所致。此外，患者皆為夜間休息時病重，原因在于夜間臥位時氣血回流藏于肝，此時脈道中空，筋脈失養(yǎng)更甚，如《素問·五臟生成篇》云：“人臥血歸于肝……足受血而能步……臥出而風吹之，凝于脈者為泣，凝于足者為厥……血行而不得反其空,故為厥也”。人動則血行于諸經(jīng)，人臥則血藏于肝致使經(jīng)脈空虛，而致下肢諸多疾病。是故RLS病機要點為筋脈失養(yǎng)，可由肝腎虧損，氣血不足或諸邪客于經(jīng)脈，氣滯血阻，脈道不利所致。治宜滋養(yǎng)肝腎，養(yǎng)血柔筋，疏通經(jīng)絡。芍藥甘草湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》太陽病誤服桂枝湯后，陽雖復而陰不足，筋無陰養(yǎng)而致腳攣急。原文記錄“自汗出，小便數(shù)，心煩，腳攣急”其中“自汗出，小便數(shù)，心煩”與多巴胺能異常和錐體外系癥狀類似，“腳攣急”則是RLS的典型癥狀。方中芍藥苦酸而寒，養(yǎng)血斂陰，柔筋緩急而解痙攣，甘草甘溫，益氣和中，緩急舒筋而治拘緊，二者聯(lián)用可酸甘化陰，緩急止痛。本研究又加入木瓜和薏苡仁以增強柔筋緩筋之效，木瓜味酸，入肝經(jīng)及脾經(jīng)，舒經(jīng)活絡和胃化濕，治療筋脈拘攣者尤為要藥。薏苡仁味甘、淡，歸脾胃肺經(jīng)，清熱利濕，疏通經(jīng)絡。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》云:“米仁主筋急拘攣，不可屈伸，除筋骨邪氣不仁”。現(xiàn)代藥理學研究顯示，芍藥甘草湯中含有大量多糖、黃酮、苷類化合物，不但具有解痙、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，還可抑制氧化應激，提高機體免疫力，對RLS患者拘攣不適等癥狀的改善效果甚佳[21]。正如《傷寒尋源》中記載：“攣急未解……但以芍藥甘草和之……此法試之頗驗.不可以其平易而忽之”。現(xiàn)代醫(yī)家對此進行了擴展，凡是陰血不足，筋脈失養(yǎng)而致的各種拘攣應用此方均見良效。此外，中醫(yī)針灸療法在臨床中治療RLS亦有佳效。圍刺法是古代揚刺法的發(fā)展，在病變局部進行包圍式針刺以達舒筋活絡，暢通氣血，緩急止痛之效。《靈樞·官針篇》：“揚刺者，正內(nèi)一，傍內(nèi)四”，而圍刺并不限于僅周圍四針，可多刺亦可多層圍刺，具有加強療效的作用。RLS患者病變部位主要在小腿部，PSG監(jiān)測也發(fā)現(xiàn)患者下肢肌電圖顯示腓腸肌異常活躍[22]。承筋穴位于腓腸肌肌腹中央，屬足太陽膀胱經(jīng)，布有腓腸內(nèi)側(cè)皮神經(jīng)和深層的脛神經(jīng)，針刺本穴可主治下肢麻痹，腓腸肌痙攣，霍亂轉(zhuǎn)筋等癥。故以承筋穴為中心，在其周圍上下左右進行圍刺，可達到疏通經(jīng)絡，活血化瘀，柔筋緩急之效。

本研究顯示，圍刺法聯(lián)合加味芍藥甘草湯治療不寧腿綜合征臨床療效良好，可顯著減輕患者臨床癥狀，緩解焦慮抑郁狀態(tài)，并改善睡眠周期性肢體運動情況，提高睡眠質(zhì)量，且治療方法安全可靠不易復發(fā)。其作用機制可能與提高機體25-OH-VD水平，調(diào)節(jié)腦鐵代謝，從而緩解多巴胺能異常有關(guān)。后續(xù)還需增加樣本量深入研究，以提供可靠參考依據(jù)。